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Ligue Française contre l'Epilepsie - LFCE
Savoir identifier les épilepsies

Anne de Saint-Martin
Centre référent des épilepsies rares associé Neurologie pédiatrique-Pôle de pédiatrie Hopital de Hautepierre
67098 STRASBOURG Cedex

Gaëtan Lesca
Service de Génétique, Groupement Hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon
69677 BRON


fichesavoiridentifier_lfce_epr_pocs_6mai.pdf ficheSavoirIdentifier_LFCE_EPR-POCS_6Mai.pdf  (107.15 Ko)


Epilepsie à paroxysmes rolandiques et encéphalopathie avec pointes-ondes continues du sommeil représentent deux entités pathologiques de fréquence et de sévérité différentes mais présentant quelques caractéristiques électrocliniques communes.

Forme typique, simple
L’épilepsie à paroxysmes rolandiques ou épilepsie à pointes centro-temporales est une épilepsie fréquente de l’enfant âgé de 3 à 13 ans (15%), dont l’évolution est spontanément favorable à l’adolescence. Cette épilepsie, dite « bénigne » ou liée à l’âge, survient chez un enfant le plus souvent sans antécédent neurologique personnel. Il existe souvent un contexte familial.
Cette épilepsie se caractérise par l’apparition de crises focales de la région operculaire, avec déviation de la commissure labiale, clonies péribuccales unilatérales, s’étendant parfois au membre supérieur, et inférieur, plus rarement généralisée, survenant à l’endormissement ou au réveil. Les crises diurnes sont très rares. Ces crises focales sensitivo-motrices de durée habituellement brève sont souvent suivies d’une anarthrie, avec bavage transitoire, parfois d’un déficit d’un membre supérieur, et sont bien décrites par l’enfant. Dans 70% des cas leur fréquence n’excède pas une à deux par an.
L’EEG est caractéristique et permet de faire un diagnostic rapide, lorsqu’il est réalisé à l’état de veille et de sommeil. Il montre un rythme de fond normal sur lequel se greffent des pointes diphasiques dans les régions centro-temporales, activées au sommeil, parfois bilatérales, asynchrones. L’imagerie cérébrale est le plus souvent normale, bien qu’aient été décrites des formes avec kyste arachnoïdien, ou avec lésions cérébrales précoces (1).

Forme active, et forme atypique
Dans 20% des cas, l’épilepsie peut être plus active, avec crises fréquentes.  Elle est parfois associée à une déficience légère, ou des troubles sévères du langage oral préexistants, ou parfois des lésions cérébrales précoces. L’EEG retrouve des pointes diphasiques intercritiques plus fréquentes, bilatérales asynchrones, très activées au sommeil, parfois associées à un ou plusieurs foyers d’ondes lentes.
Plus rarement, l’épilepsie partielle atypique bénigne est caractérisée par l’apparition de crises diurnes avec myoclonies négatives (atonie brusque d’un membre supérieur), ou à type d’absences atypiques avec chutes, parfois des clonies péribuccales intermittentes, et des crises focales nocturnes rares. L’EEG montre alors des pointes-ondes de grande amplitude, bisynchrones, « pseudo-généralisées » à la veille, associées à un ou plusieurs foyers d’ondes lentes, et une forte activation des pointes-ondes au sommeil avec un caractère rythmique subcontinu (2,3).
Ces formes très actives, et atypiques, sont très souvent associées à des modifications comportementales avec hyperactivité, déficit d’attention, voire des déficits cognitifs acquis transitoires (4). Elles peuvent dans de rares cas évoluer vers une encéphalopathie épileptique avec pointes-ondes continues du sommeil lent (EPOCS).
Quel que soit le degré de sévérité de cette épilepsie, la guérison survient toujours avec arrêt des crises avant la fin de l’adolescence, parfois même avant l’âge de 10 ans. Des troubles cognitifs peuvent persister, notamment lorsqu’ils préexistaient à l’épilepsie (comorbidité).

Cette épilepsie rare débute chez l’enfant âgé de 3 ans à 8 ans, dans des contextes neurologique ou génétique différents.
Son évolution est spontanément favorable à l’adolescence sur le plan des crises et des anomalies EEG, mais des séquelles cognitives et comportementales peuvent persister.


Description

 
Il s’agit d’une « encéphalopathie épileptique », caractérisée par l’association de troubles cognitifs et comportementaux acquis, de crises épileptiques rares, majoritairement nocturnes, et d’anomalies EEG très abondantes au sommeil, (initialement qualifiées d’  « état de mal électrique du sommeil lent»).
 
Les symptômes cliniques prédominants consistent essentiellement en une régression cognitive et/ou comportementale d’installation plus ou moins rapide. En fonction de la forme clinique,  l’entourage peut noter l’apparition d’une perte du langage avec perte de la reconnaissance des sons familiers (syndrome de Landau-Kleffner), ou un déficit de la motricité buccale avec troubles articulatoires et bavage, une moins bonne réalisation des gestes complexes, une sous-utilisation d’un membre supérieur, une régression de l’orientation spatiale, un déficit des fonctions frontales, des difficultés graphomotrices, une absence d’entrée dans les apprentissages scolaires. Le plus souvent apparaissent également des troubles du comportement, parfois au premier plan, avec hyperactivité majeure, déficit attentionnel, désinhibition, agressivité, persévérations, plus rarement des troubles de l’interaction sociale avec traits autistiques, à l’origine d’errances diagnostiques. Des troubles du sommeil sont également fréquents (des crises nocturnes infracliniques étant possibles).
Les crises épileptiques sont rares et peuvent ne pas être présentes lors du diagnostic. Il s’agit de crises focales motrices, parfois secondairement généralisées, survenant en début ou en fin de nuit. Dans certains cas sont observées des crises diurnes brèves à type d’absence atypique, avec atonie brusque de la nuque et du tronc et chutes à l’emporte pièce, parfois des myoclonies négatives d’un bras (atonie brusque), parfois des clonies palpébrales ou péribuccales intermittentes.
L’EEG de sommeil est caractérisé par la présence de pointes-ondes de grande amplitude, bilatérales, synchrones, prenant un caractère subcontinu ou continu (classiquement supérieur à 85% du sommeil lent) (POCS). On note alors la disparition du rythme de fond et de l’organisation physiologique du sommeil. Ces anomalies peuvent persister mais de façon fractionnée à la veille, souvent associées à des pointes-ondes multifocales, et à un ou plusieurs foyers d’ondes lentes sous-jacents. L’enregistrement video-EEG de veille permet de confirmer le caractère critique des chutes, des ruptures de contact, concomitantes de décharges de pointes-ondes amples, bilatérales synchrones. La fréquence des ruptures de contact, peu symptomatiques, contemporaines de multiples décharges à la veille, est souvent sous-estimée par l’entourage.
Il faut bien noter qu’une activation majeure de pointes-ondes au sommeil, avec un pattern EEG similaire, peut être observée de façon transitoire au cours d’une épilepsie à paroxysme rolandique atypique, ou au cours d’une épilepsie partielle structurelle. Pour affirmer le diagnostic d’encéphalopathie épileptique avec POCS, ces anomalies doivent être observées sur plusieurs EEG de sommeil, et être associées à une régression cognitive documentée. Classiquement ces pointes-ondes occupent plus de 85% du sommeil lent, mais peuvent être parfois subcontinues et occuper 50% du sommeil lent (5).
Cette épilepsie peut survenir dans un contexte « idiopathique », sans retard de développement préalable, faisant parfois suite à une épilepsie à pointes centro-temporales « atypique »ou bien dans un contexte de retard psychomoteur pré-éxistant. Enfin, elle peut apparaître en contexte de lésion cérébrale acquise en période néonatale (AVC, leucomalacie) ou de malformation cérébrale anténatale (polymicrogyrie...), avec forte prévalence de lésions thalamiques. Pour ces formes « symptomatiques », avec retard de développement préalable et déficit moteur, la survenue de l’épilepsie va aggraver le pronostic cognitif et moteur de l’enfant.
Le syndrome de Landau-Kleffner constitue une forme rare, très particulière de l’encéphalopathie épileptique avec pointes-ondes continues du sommeil. Il apparaît chez un enfant au développement initial normal, avec parfois léger retard de langage, et se caractérise par une perte progressive complète du langage (aphasie acquise), avec perte de la compréhension et de la reconnaissance des sons familiers (agnosie auditive, ou « surdité verbale »), contrastant avec une bonne compréhension contextuelle et des compétences non verbales normales. Un trouble du comportement réactionnel est fréquemment associé. Les crises épileptiques sont très rares. Le foyer épileptique est bitemporal, prenant un caractère subcontinu au sommeil.
 

Physiopathologie 

La physiopathologie de cette encéphalopathie épileptique reste hypothétique. L’apparition de troubles cognitifs et comportementaux semble corrélée à la présence de décharges épileptiques bilatérales continues au sommeil, avec disparition de l’activité physiologique du sommeil. L’altération de l’homéostasie synaptique au sommeil entraînerait une régression cognitive, au cours d’une période clef de la maturation cérébrale. Des études en imagerie fonctionnelle montrent une corrélation entre la localisation des déficits neuropsychologiques observés et des anomalies métaboliques cérébrales focales, mais montrent également des anomalies métaboliques à distance du foyer épileptique, pendant la phase active de la maladie. L’activation excessive et la diffusion des pointes-ondes intercritiques rythmiques au sommeil lent, semblent secondaires à une altération des circuits thalamo-corticaux, survenant au cours d’une période de maturation cérébrale avec forte connectivité avec les aires associatives (5).
 

Pronostic 

Il y a disparition de l’activité de POCS dans tous les cas, et une disparition des crises dans la majeure partie des cas. Il peut persister de rares crises partielles chez les adolescents atteints de lésion cérébrale sous-jacente. Si le pronostic de l'épilepsie est classiquement bon, celle-ci disparaissant à l'adolescence, en revanche l'évolution de la cognition, du langage et du comportement est très variable et imprévisible.
Le pronostic développemental est conditionné par la durée de la phase active de la maladie, la précocité du diagnostic et de la prise en charge de l’enfant. Il va dépendre également de l’existence d’un retard de développement préexistant ou de lésions cérébrales associées. Une progression des compétences intellectuelles, des capacités d’adaptation, et du comportement, est le plus souvent observée lorsque l’épilepsie est contrôlée. Il est important de renforcer la prise en charge rééducative durant cette période. Néanmoins, des difficultés cognitives résiduelles et un retard mental peuvent persister à l’âge adulte (6).

Le caractère familial est important dans les EPR mais il ne s’agit pas, le plus souvent, d’une hérédité de type monogénique mais probablement plutôt multifactorielle. Plusieurs travaux récents ont suggéré l’implication de certains gènes ou de microremaniements chromosomiques dans la susceptibilité aux EPR (7,8,9).
Dans le cas des EPOCS, au contraire, les récurrences familiales sont très rares. Comme nous l’avons vu précédemment, les EPOCS peuvent survenir dans un contexte de lésion cérébrale précoce mais la mise en évidence de microremaniements chromosomiques chez certains patients porteurs d’EPOCS est en faveur de l’implication de facteurs génétiques, probablement hétérogènes (10).
L’avancée la plus importante a été la mise en évidence récente, par plusieurs consortiums internationaux, de mutations du gène GRIN2A, codant pour la sous-unité GLUN2A du récepteur au glutamate de type NMDA chez des patients (et en particulier des formes familiales) présentant une épilepsie focale avec activation importante au sommeil associée à des troubles cognitifs prédominant au niveau du langage (11,12,13). L’identification des mutations de GRIN2A a donc permis d’apporter un substratum biologique au continuum électro-clinique formé par les EPR / Landau-Kleffner / EPOCS, dont l’existence avait été suggérée depuis longtemps (14). La majorité des patients sporadiques (sans histoire familiale) ne présente toutefois pas de mutation de GRIN2A et il est vraisemblable que d’autres gènes restent encore à identifier.
 

BIBLIOGRAPHIE

3) Saint-Martin AD, Carcangiu R, Arzimanoglou A, et al.Semiology of typical and atypical rolandic epilepsy: a video-EEG analysis. Epileptic Disord. 2001;4:173-182.
(4) Pinton F, Ducot B, Motte J,et al . Cognitive function in children with Benign childhood Epilepsy with Centro-Temporal Spikes. Epileptic disord2006;8:11-23.
(5) Tassinari CA, Rubboli G, Volpi L, Billard C, Bureau M. Etat de mal électrique épileptique pendant le sommeil lent (ESES ou POCS) incluant l’aphasie épileptique acquise (syndrome de Landau-Kleffner).In Les syndromes épileptiques de l’enfant et de l’adolescent.John Libbey Eurotext , 2005, 4è ed. pp 295-314.
(6) Seegmuller C, Deonna T, Mayor Dubois C, et al. Long-term outcome after cognitive and behavioral regressionin nonlesional epilepsy with continuous spike-waves duringslow-wave sleep.Epilepsia 2012;53:1067–1076.
(7) Strug LJ, Clarke T, Chiang T, et al. Centrotemporal sharp wave EEG trait in rolandic epilepsy maps to Elongator Protein Complex 4 (ELP4). Eur J Hum Genet 2009;17:1171-1181.
(8) Lal D, Reinthaler EM, Altmuller at al. RBFOX1 and RBFOX3 mutations in rolandic epilepsy. PloS ONE 2013;8:e73323.
(9) Dimassi S, Labalme A, Lesca G, et al. A subset of genomic alterations detected in rolandic epilepsies contains candidate or known genes including GRIN2A and PRRT2. Epilepsia 2013; doi: 10.1111/epi.12502.
(10) Lesca G, Rudolf G, Labalme A et al. Epileptic encephalopathies of the Landau-Kleffner and continuous spike and waves during slow-wave sleep types: genomic dissection makes the link with autism. Epilepsia 2012;53:1526-1538.
(11) Lesca G, Rudolf G, Bruneau N, et al. GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction. Nat Genet 2013;45:1061-1066.
(12) Carvill GL, Regan BM, Yendle SC, et al. Mutations in GRIN2A cause epilepsy-aphasia spectrum disorders. Nat Genet 2013;45:1073-1076.
(13) Lemke JR, Lal D, Reinthaler EM, et al. Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet 2013;45:1067-1072.
(14) Rudolf G, Valenti MP, Hirsch E, et al. From rolandic epilepsy to continuous spike-and-waves during sleep and Landau-Kleffner syndromes: insights into possible genetic factors. Epilepsia 2009;50 (Suppl. 7):25-28.


Dr Mathieu Milh
Service de Neuropédiatrie/CINAPSE. CHU Timone, Marseille France


syndrome_dravet_savoir_diagnostiquer.pdf syndrome_dravet_savoir_diagnostiquer.pdf  (149.86 Ko)


La fièvre est un facteur précipitant classique des crises épileptiques, en particulier chez l’enfant. La relation entre crises épileptiques et fièvre peut-être observée dans trois situations schématiques :

- Les crises fébriles, qui surviennent chez 2 à 5% des enfants de moins de 5 ans et dont la très grande majorité n’évolue pas vers une épilepsie  (Berg et al. 1992; Sadleir & Scheffer 2007).
- La présence d’antécédent de crises fébriles chez un patient épileptique. Ceci est particulièrement vrai pour les épilepsies génétiques (Epilepsies à pointes centro-temporales, épilepsies occipitales bénignes…), sans que dans ce cas, on parle d’épilepsie sensible à la fièvre, car les crises fébrile sont inconstantes, et souvent elles précédent l’entrée dans la maladie épileptique de plusieurs mois ou années (Berkovic & Scheffer 1998).
- Les épilepsies sensibles à la fièvre, qui débutent en prenant le masque de crises fébriles, mais qui sont d’authentiques épilepsies.
La première forme d’épilepsie sensible à la fièvre est le syndrome de Dravet décrit par Charlotte Dravet en 1978 (Dravet 2011). Ce syndrome est le prototype de l’épilepsie sensible à la fièvre car il débute quasiment toujours par des crises fébriles, et la fièvre reste un facteur précipitant majeur des crises pendant de très nombreuses années. 

Depuis, d’autres formes d’épilepsie sensibles à la fièvre ont été décrites :
  • Les épilepsies génétiques avec crises fébriles « plus » ou GEFS+, qui sont des épilepsies familiales, dont le spectre phénotypique s’étend des convulsions fébriles simples aux crises fébriles « plus », qui persistent après 5 ans, jusqu’au crises fébriles suivies d’autres types de crises généralisées sans fièvre : absences, myoclonies, chutes myoclono-asthatiques, crises généralisées tonico-cloniques….et même de crises partielles. Pour certains auteurs, le spectre des GEFS+ s’étend ainsi de la crise fébrile simple pour les formes les plus bénignes, au syndrome de Dravet pour les formes les plus sévères, en passant par le syndrome de Doose(Scheffer et al. 2009).
  • L’épilepsie en rapport avec une mutation de PCDH19. Il s’agit d’une épilepsie qui touche quasi-exclusivement les filles, débutant au cours des 3 premières années, dont les crises surviennent surtout par orages, avec une sensibilité à la fièvre qui est beaucoup moins constante mais qui reste fréquente. Cette épilepsie s’accompagne d’un trouble du développement qui est très variable et qui peut être absent, et des troubles du comportement et/ou psychiatriques qui peuvent être au premier plan(Marini et al. 2012).
  • L’état de mal réfractaire induit par la fièvre (FIRES), survenant chez l’enfant d’âge scolaire, et suivi d’une épilepsie sévère. Il s’agit d’un épisode pseudo-encéphalitique très sévère dont la physiopathologie est inconnue, qui débute de manière très bruyante par un état de mal hautement réfractaire, prolongé, immédiatement d’une épilepsie sévère et d’un handicap important (MD et al. 2010; Van Baalen et al. 2010).
 

Décrit pour la première fois en 1978, le syndrome de Dravet est une entité épileptique complexe caractérisée par la présence de crises polymorphes et pharmacorésistantes associés à l’installation progressive de troubles cognitifs et de la personnalité. Il s’agit d’une pathologie rare dont l’incidence est évaluée à 1/30 000 à 1/40 000 ; elle représenterait environ 5% des épilepsies débutant dans la première année de vie.

2.1 Description électro-clinique

2.1.1 L’entrée dans la maladie
L’âge de début varie entre 3 et 15 mois, la majorité débutant avant 9 mois, avec une moyenne vers 6 mois (Dravet 2011). La maladie débute typiquement par des crises cloniques survenant en contexte faiblement fébrile, souvent prolongées (durée supérieure à 10 mn). Un état de mal inaugural est noté dans environ 1/3 des cas (Wolff et al. 2006; Dravet 2011; Ragona et al. 2009). Les crises cloniques se répètent au cours des deux premières années, rythmés par les épisodes fébriles. L’immersion dans l’eau chaude peut également déclencher des crises par élévation de la température corporelle. La sémiologie des crises peut être soit clonique généralisée, soit clonique hémicorporelle, le coté atteint pouvant varier d’une crise à l’autre.
Plus rarement, la maladie peut débuter par des crises afébriles ou des myoclonies focales,  suivies de crises fébriles.
Entre les crises, l’examen neurologique et le développement  psychomoteur sont normaux, de même que l’imagerie cérébrale. Les EEG intercritiques sont habituellement normaux. Cependant, quelques patients peuvent avoir une photosensibilité et un ralentissement théta dans les régions centropariétales (Bureau & Dalla Bernardina 2011).
Le diagnostic peut-être évoqué dès ce stade s’il y a des crises prolongées (supérieure à 10mn), cloniques, unilatérales à bascule ou généralisées en contexte subfébrile chez un enfant dont le développement initial et le périmètre crânien sont normaux, même en l’absence d’autres types de crises.

2.1.2 Evolution entre 2 et 6 ans:

2.1.2.1 L’épilepsie : Après l’âge de 2 ans, les états de mal deviennent moins fréquents. D’autres types de crises peuvent apparaître :
- des myoclonies qui surviennent généralement entre l’âge de 2 et 4 ans ; il s’agit en général de myoclonies massives se traduisant sur l’EEG  par une bouffée de pointe ondes ou des poly-pointes ondes généralisées, parfois associées à des myoclonies segmentaires sans traduction EEG. Un petit nombre d’enfants ont une photosensibilité clinique associée à une autostimulation. Les myoclonies sont loin d’être constantes, elles sont présentes chez environ 50% des patients dans les séries les plus récentes (Dravet 2011; Depienne et al. 2008).
- des absences atypiques avec souvent une composante myoclonique. La survenue de status d’absence est devenue moins fréquente qu’initialement rapportée. Ceci est probablement lié à la diminution de l’utilisation des traitements aggravants.
- des crises partielles dans 40% à 50% des cas. Il s’agit souvent de crises partielles complexes, de description variable chez un même enfant, sans valeur localisatrice.
- il peut persister des crises généralisées (cloniques ou tonico-cloniques) en contexte subfébrile ou non, nocturnes ou diurnes. Elles peuvent être provoquées par le contact avec l’eau, y compris avec l’eau de mer, ou l’activité physique intense, sans que l’on sache si la fièvre modérée découverte après la crise est la cause ou la conséquence de la crise.
Les absences et les myoclonies ne doivent pas être attendues pour suspecter le diagnostic. En l’absence de myoclonies, certains auteurs parlent de forme « borderline » de syndrome de Dravet. Cependant il n’y a pas de différence en termes d’histoire initiale, de développement cognitif ultérieur et de type de mutations (Guerrini & Oguni 2011). Le terme « syndrome de Dravet incomplet » peut également être utilisé (Villeneuve et al. 2014).
Une autre forme de syndrome de Dravet est caractérisée par la survenue d’un seul type de crises, généralisées, tout au long de l’histoire des patients (ICEGTC : intractable childhood epilepsy with generalized tonic clonic seizures)(Fujiwara et al. 2003). Le début la première année, le développement initial normal, la très grande sensibilité à la fièvre et l’installation d’un trouble du développement ont fait considérer ces patients comme porteurs d’un syndrome de Dravet.

2.1.2.2. L’EEG :  l’activité de fond devient plus lente et moins bien organisée; des anomalies paroxystiques apparaissent avec des bouffées de pointes ondes généralisées survenant d’abord dans le sommeil, associées à des anomalies focales et multifocales, variables dans le temps. Une photosensibilité est observée chez moins de 10% des enfants entre 3 mois et 5 ans 6 mois, et persiste chez seulement  une minorité d’entre eux (Bureau & Dalla Bernardina 2011).

2.1 2.3 Le développement psychomoteur dans la première année semble normal. On est ensuite frappé par la discordance entre le niveau de connaissance lexicale sur dénomination et l’incapacité d’utiliser ce vocabulaire dans la vie courante et avec une grande difficulté à construire des phrases. Les fonctions praxiques sont déficitaires et ceci est noté tôt par les parents qui constatent l’absence de jeux de construction et de dessin. On observe des difficultés visuo-motrices ; l’apparition de la dominance manuelle est retardée (Chieffo, Ricci, et al. 2011b; Chieffo, Battaglia, et al. 2011a; Ragona et al. 2011). Le contact oculaire devient souvent difficile à établir. On observe fréquemment un trouble du comportement de type hyperactivité, troubles de l’attention, hyperdistractibilité, une familiarité excessive et/ou une impulsivité. L’ensemble des symptômes cognitifs présentés peut s’intégrer dans le cadre d’un syndrome dyséxécutif en rapport avec un défaut de mise en jeu des structures frontales au cours du développement (Villeneuve et al. 2014). Un dysfonctionnement cérébelleux est également probable, et participe peut-être au déficit cognitif (Chieffo, Battaglia, et al. 2011a).

2.1.3 Evolution à long terme 
D’une manière générale, après une phase active de l’épilepsie dans les premières années, il y a une tendance à la stabilisation voire à la diminution de la fréquence des crises. S’ils étaient présents, les accès myocloniques et les absences atypiques tendent à s’estomper progressivement. Il persiste des crises tonico-cloniques généralisées, parfois partielles, plus rarement toniques nocturnes ou diurnes dont la fréquence diminue avec le temps. Les états de mal sont nettement moins fréquents à l’adolescence et à l’âge adulte (Jansen et al. 2006; Genton et al. 2011).
A l’âge adulte, la déficience cognitive est constante. Le langage peut être acquis, mais est souvent fruste. La démarche est ataxique. Il n’y a pas d’autonomie. Les performances cognitives sont globalement stables. Il n’y a pas de dégradation cognitive dans le temps.
Dans 10 à 20% des cas le développement cognitif meilleur avec un accès à des apprentissages académiques (lecture, calcul) (Villeneuve et al. 2014).
La relation entre la fréquence/durée et/ou âge de début de l’épilepsie et le devenir cognitif n’est pas strictement corrélée ; les crises ne peuvent donc pas, à elle seule, expliquer la déficience cognitive (NABBOUT et al. 2013) Villeneuve et al. 2014). 
Par ailleurs, une fréquence accrue de mort subite inexpliquée, survenant dans près de 15% des cas a été observée (Dravet 2011)(Villeneuve et al. 2014). Leur mécanisme demeure mal connu mais elles pourraient survenir au décours d’une crise dans le sommeil ou être dues à des troubles du rythme cardiaque.

2.2 Aspects génétiques

2.2.1 SCN1A
En 2001, les premiers cas de mutations du gène SCNA1 codant pour une sous unité d’un canal sodique ont été identifiés ; elles sont retrouvées actuellement chez 60 à 80% des enfants (Claes et al. 2001; Depienne et al. 2008).  Les mutations les plus fréquentes entraînent une substitution d’un acide aminé. D’autres mutations entraînent l’introduction d’un codon stop (mutations non-sens, mutations entraînant altérations de splice sites, délétion ou insertion entraînant une modification du cadre de lecture). Dans quelques cas sans mutation dans SCN1A, des microarrangements dans le gène ont pu être mis en évidence récemment : la délétion de tout le gène est l’anomalie la plus fréquemment observée, d’autres réarrangements sont possibles (Depienne et al. 2008). Ces mutations surviennent de novo dans 95% des cas. Il n’y a pas de relation génotype/phénotype évidente.  
Récemment des mutations germinale et somatique de SCN1A ont été rapportées chez des parents asymptomatiques ou avec un phénotype atténué (GEFS+, convulsions fébriles simples, voire asymptomatique) qui ont eu un enfant atteint de syndrome de Dravet (Depienne et al. 2010). Le conseil génétique est donc complexe. Les mutations SCN1A entraînent une diminution du fonctionnement des canaux sodiques voltage dépendant de type 1 surtout dans les interneurones GABAergiques et les cellules de Purkinje (Yu et al. 2006; Ogiwara et al. 2007). Ainsi, le syndrome de Dravet peut s’apparenter à une maladie des interneurones (interneuronopathie). Il est probable qu’en dehors de l’épilepsie, ce dysfonctionnement des interneurones soit responsable, au moins en partie, des troubles cognitifs (Bender et al. 2013).

2.2.2. PCDH19
Le gène de la protocadhérine H19 (PCDH19) a été impliqué dans divers tableaux épileptiques, dont une forme d’épilepsie sensible à la fièvre débutant la première année de vie ayant certaines similitudes avec le syndrome de Dravet dans certains cas:
- Le début avant 1 an
- Le développement psychomoteur normal au début de l’épilepsie
- L’existence de crises en série
- L’installation de troubles cognitifs et du comportement
- Le caractère sévère de l’épilepsie.
Cependant, avec les progrès dans la description de l’épilepsie liée aux mutations de PCDH19, des différences notables ont été soulignées, qui permettent de différencier les patients des patients porteurs d’un syndrome de Dravet typique :
- Les états de mal sont rares, il s’agit avant tout de séries de crises brèves
- Les crises sont très différentes ; il s’agit de crises focales cyanosantes, impliquant surtout les régions antérieures
- La sensibilité à la fièvre est moindre
- Il peut exister une authentique régression autistique après les orages de crises.
En cas de syndrome de Dravet chez une fille, sans anomalie de SCN1A, la recherche de mutation de PCDH19 peut donc être proposée.
 
 
2.2.3 CHD2
Récemment des mutations du gène CHD2 ont été trouvées chez trois patients adressés dans un laboratoire de génétique pour recherche de mutation de SCN1A dans le cadre d’une suspicion de syndrome Dravet. Leur épilepsie a débuté après l’âge de 1 an dans les trois cas, par des crises fébriles isolées ou en orage, de type myoclonique(Suls et al. 2013).

 
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Contenu en cours de préparation


Dr Nadia Bahi Buisson
Neurologie Pédiatrique
IHU Imagine et Université Paris Descartes - INSERM UMR-1163
Hôpital Necker-Enfants Malades
149, rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15
nadia.bahi-buisson@inserm.fr

Le développement cérébral se déroule selon des étapes bien définies : (1) La neurulation primaire entre la 3ème et la 4ème semaine de grossesse ; (2) La formation et la segmentation du tube neural en différentes vésicules, le rhombencéphale qui va former le cervelet et une partie du tronc cérébral, le mésencéphale qui va former les pédoncules cérébraux et le prosencéphale qui va être à l’origine du diencéphale dans sa partie ventrale et une partie dorsale qui va former les télencéphales ; (3) La corticogenèse qui évolue en 3 étapes majeures : (i) la prolifération neuronale ou neurogenèse et la formation de la pré-plaque qui se déroule entre la 8ème et la 9ème semaine de grossesse, (ii) la mise en place de la plaque corticale qui correspond à la poursuite de la prolifération dans la région péri-ventriculaire et la migration neuronale qui se déroule entre la 10ème et la 18ème semaine de grossesse, (iii) la lamination du cortex en 6 couches qui correspond à la synaptogenèse et l’élimination de la plupart des cellules de la sous plaque et de la zone marginale.

Pendant le premier stade de la corticogenèse, les cellules souches prolifèrent et se différencient en neuroblastes et cellules gliales dans la région péri-ventriculaire –également appelée la zone germinative péri-ventriculaire ou matrice germinative-. A la suite de la dernière division mitotique, les neurones corticaux migrent à distance de leur région d’origine selon deux modes de migration : la migration radiaire qui intéresse principalement les futurs neurones néocorticaux et la migration tangentielle qui concerne les interneurones GABAergiques. La majorité des neurones migrent à partir de la région péri-ventriculaire de façon radiaire, selon les fibres de glie radiaire vers la surface piale. En arrivant au niveau de cette surface piale, les neurones s’organisent en couches successives selon un processus de lamination extrêmement complexe. Ces vagues migratoires des neurones néocorticaux s’effectuent entre la 20ème et la 24ème semaine de gestation selon un schéma classiquement qualifié de « inside-out » qui permettra la formation du cortex mature en 6 couches. Dans un premier temps, les neurones les plus jeunes forment une « pré-plaque », qui correspond à une organisation précoce des neurones à la surface. La plaque corticale « définitive » se formera secondairement à l’intérieur de cette « pré-plaque », ainsi les neurones nouvellement formés divisent la pré-plaque en 2 parties, la zone marginale externe et la sous-plaque. Par la suite, les neurones qui migrent en premier, s’arrêtent dans les couches les plus profondes. Les neurones suivants traversent la sous plaque, les neurones « arrivés avant eux » et se placent en superficie pour former les couches corticales plus superficielles de façon adjacente à la zone marginale, et ainsi de suite pour les vagues de migration suivantes. En revanche, la plupart des neurones qui formeront les interneurones GABAergiques, migrent de façon tangentielle selon des modalités variables pour gagner leur localisation appropriée du cortex –par exemple la migration tangentielle des cellules de Cajal Retzius à partir de l’éminence ganglionnaire vers le cortex, ou le courant migratoire rostral qui interconnecte la région péri-ventriculaire aux bulbes olfactifs. Une fois que les neurones arrivent à leur destination finale, ils arrêtent leur migration et s’organisent selon des patterns architectoniques spécifiques qui obéissent à des voies de signalisations complexes qui guident les neurones vers leur localisation finale dans la couche corticale. La troisième phase de la corticogenèse est l’organisation finale en 6 couches successives associées à la synaptogenèse avec une prolifération des neurites et des processus de stabilisation comprenant la mort neuronale programmée, la régression des neurites et des synapses redondantes.

Les malformations du développement cortical regroupent des anomalies du cortex cérébral à l’origine d’une déficience intellectuelle associée à un handicap moteur, et souvent une épilepsie. Plusieurs classifications ont été proposés, reposant sur les caractéristiques neuro-anatomiques, génétiques et plus récemment physiopathologiques c’est-à-dire selon l’étape du développement altéré 1 ,2. La sévérité de la présentation clinique est liée au type de malformation corticale, à son étendue et à la présence d’anomalies associées de la fosse postérieure et du corps calleux. Les malformations du développement cortical peuvent être diffuses ou focales (i.e. dysplasies corticales focales), isolées ou associées à des atteintes extra-corticales ou extra-cérébrales. Leur diagnostic repose sur une imagerie de bonne qualité explorant non seulement l’aspect du cortex et la localisation maximale des anomalies, mais également la présence d’anomalies associées affectant la substance blanche, les ganglions de la base, le tronc cérébral et cervelet-, qui guide le diagnostic génétique et moléculaire.

D’un point de vue physiopathologique, elles sont en rapport avec une anomalie : (1) de l’initiation de la migration neuronale, où les neurones naissent dans la région péri-ventriculaire normalement du télencéphale mais une partie des neurones ne migrent pas et restent « bloqués », alors que les autres migrent normalement pour former un cortex en 6 couches. Ces anomalies sont à l’origine d’hétérotopies nodulaires péri ventriculaires, (2) du processus même de migration neuronale où les neurones post-mitotiques quittent la région péri-ventriculaire mais ne gagnent pas correctement la surface piale pour former le cortex. Ces anomalies sont à l’origine des lissencéphalies classiques (agyrie dans la forme la plus sévère, pachygyrie dans la forme intermédiaire et hétérotopies laminaires sous corticales dans la forme modérée) (3) de l’organisation corticale qui se peut se traduire dans la forme la plus sévère à une inversion complète de l’organisation des neurones corticaux dans le modèle de la souris reeler, caractérisé par une inversion complète. Chez l’homme, cette anomalie est mal connue serait à l’origine d’une lissencéphalie variante avec hypoplasie cérébelleuse. Dans les formes moins sévères, les anomalies de l’organisation corticale donnent lieu à des polymicrogyries, (4) de la membrane piale  ou glie limitans qui entrainent une « overmigration » ou ectopie des neurones par défaut de signal d’arrêt de migration. Ces anomalies sont à l’origine des lissencéphalies de type II ou lissencéphalies « pavimenteuses » ou encore « alpha-dystroglycanopathies ». La première classification des malformations du développement cortical proposée en 1996 reposait sur des bases physiopathologiques en distinguant les groupes de malformations en fonction de l’étape développementale perturbée 3. Avec l’essor des découvertes génétiques et des bases moléculaires des malformations corticales, plusieurs actualisations ont été proposées en 2001 4, 2005 5 et 2012 1, prenant en compte d’une part les nouveaux gènes mais également les nouveaux syndromes identifiés. Dans la classification la plus récente, on distingue 4 grands groupes de malformations (tableau 1) : (i) anomalies de la prolifération neuronale ou gliale (ou de l’apoptose) (ii) anomalies de la migration neuronale, (iii) anomalies dites « post-migratoires » comportant entre autres, les anomalies de l’organisation corticale, (iv) les anomalies dites « inclassables »

Dans ce groupe, on distingue 3 catégories, les microcéphalies congénitales (en rapport avec une diminution de la prolifération ou une accélération de l’apoptose), les mégalencéphalies, et les dysgénésies ou dysplasies focales (en rapport avec une anomalie de la prolifération).
Les microcéphalies congénitales sont principalement liées à des anomalies des voies moléculaires qui contrôlent la longueur du cycle cellulaire, le positionnement du fuseau, et la réparation de l’ADN, aboutissant à une altération du processus de neurogenèse 6 : celles-ci comprennent la régulation de la transcription (MCPH1, CENPJ, CDK5RAP2 6), la progression du cycle cellulaire et sa régulation (MCPH1, CENPJ, CDK5RAP2; 6), la maturation du centrosome (CDK5RAP2 et CENPJ 6, la duplication du centrosome et la liaison de la dynéine (NDE17 8), la réparation de l’ADN (MCPH1 6) (PNKP 9, pericentrin PCNT 10, les capacités de prolifération des progéniteurs (ASPM and STIL 11 12 13 et la formation du fuseau mitotique (WDR62 14 ,15) and NDE1 16.
Contrairement aux microcéphalies, les bases moléculaires de mégalencéphalies sont mal connues. Elles s’intègrent souvent dans des « syndromes mégalencéphaliques » sont associées dans 6% des cas à une polymicrogyrie 17, encore appelées MCAP (mégalencéphalie-malformation capillaire-polymicrogyrie) 18. Ce syndrome MCAP regroupe 3 entités cliniques (i) « macrocéphalie, polymicrogyrie, polydactylie, hydrocéphalie (MPPH) 19, (ii) « Macrocéphalie–Cutis Marmorata Telangiectata Congenita (M-CMTC) » et le syndrome «Macrocéphalie Malformation Capillaire (MCAP)» 20.
Dans ce groupe, on distingue une 3ème catégorie, les dysgénésies (ou dysplasies) corticales focales associées à des anomalies de la prolifération. La Sclérose Tubéreuse de Bourneville, phacomatose caractérisée par l’association de tumeurs bénignes multiples (cardiaques, rénales, pulmonaires, rétiniennes et cutanées) est la forme emblématique de ces dysgénésies focales. Elles est liée à des mutations aboutissant à une perte de fonction de deux gènes TSC1 et TSC2, à l’origine d’une activation de la voie mTOR, responsable d’une augmentation de la croissance cellulaire et de la production de cellules anormales dans de nombreux organes 21. Les dysplasies corticales focales de type II (FCDII) sont également considérées comme des anomalies de la prolifération neuronale focale en raison de la présence de cellules ballonisées 22. Enfin, certains auteurs discutent également l’intégration des hémimégalencéphalies dans ce groupe, étant donné qu’elles sont parfois associées à des syndromes neuro-cutanés comme la sclérose tubéreuse de Bourneville 23.

Dans ce groupe on distingue 4 catégories, (i) les malformations secondaires à des altérations du neuro-épendyme (initiation de la migration), principalement les hétérotopies péri-ventriculaires ; (ii) les anomalies diffuses de la migration trans-mantale, principalement les lissencéphalies classiques ou variantes; (iii) (ii) les anomalies localisées de la migration trans-mantale, principalement les hétérotopies en bande; (iv) les anomalies de la fin de la migration et les défauts de la membrane piale, principalement les lissencéphalies pavimenteuses (anciennement de type II).
Les hétérotopies sont des collections de neurones de différentes tailles et formes. La plus commune est la forme nodulaire péri-ventriculaire, la plus fréquente. D’autres formes sont linéaires péri-ventriculaires comportant une organisation laminaire rudimentaire, ou plus rarement des colonnes s’étendant de l’épendyme à la pie-mère. Enfin, une forme « géante sous corticale » est caractérisée par des enroulements de substance grise, s’étendant depuis le fond des sillons jusqu’à l’épendyme. Seules les bases neurobiologiques des hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires sont connues.
Les hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires sont des nodules de taille variable de substance grise situés le long de la paroi des ventricules latéraux, le plus souvent ou confluentes en chapelet. Le cortex en regard est le plus souvent normal. La présentation clinique des patients porteurs d’hétérotopies est principalement l’épilepsie sans altération majeure des fonctions cognitives. Malgré tout, de nombreuses formes d’hétérotopies sont associées à des syndromes polymalformatifs 24, ce qui justifie la réalisation systématique d’une puce d’hybridation génomique comparative (CGH array) chez tout patient porteur d’hétérotopies multiples, en particulier si celles-ci sont associées à une déficience intellectuelle. La forme « classique », la plus fréquente, des hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires est principalement retrouvée chez les femmes, avec une transmission dominante lié à l’X, associée à une létalité chez les fœtus masculins et une transmission chez 50% des filles 25. Cette forme est liée à une mutation dans le gène codant pour la filamin A (FLNA), dans 100% des cas familiaux et 26% des cas sporadiques. De rares cas de garçons avec hétérotopies nodulaires classiques ont été décrits avec soit des mutations en mosaïque ou encore des mutations faux sens « mineures » ou « hypomorphes ». Les autres formes sont plus rares. Parmi celles-ci, des hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires associées à une microcéphalie de transmission autosomique récessive sont liées à des mutations dans l’adénosine diphosphate-ribosylation factor guanine nucléotide exchange factor 2 (ARFGEF2) 26.

Les anomalies généralisées de la migration trans-mantale conduisent à des malformations du spectre des lissencéphalies. Celles-ci sont caractérisées par une absence (agyrie) ou une diminution (pachygyrie) des circonvolutions cérébrales, à l’origine d’un épaississement cortical et une surface cérébrale lisse. Plusieurs types de lissencéphalies ont été identifiés.
La plus commune, la lissencéphalie classique ou de type 1 est caractérisée par un cortex très épais de 10 à 20 mm versus normal 4 mm), sans malformation extra-corticale associée. La cyto-architecture corticale comporte 4 couches primitives, avec une couche marginale extérieure contenant des neurones de Cajal–Retzius (couche 1), une couche cellulaire superficielle contenant de nombreux neurones pyramidaux de grande taille (couche 2) correspondant au « véritable » cortex, une couche pauci-cellulaire (couche 3) et une couche cellulaire profonde composée de neurones de taille moyenne et petite qui s’étend sur plus de la moitié de la profondeur du manteau cortical (couche 4).
Les hétérotopies sous-corticales en bande ou double-cortex sont des malformations rares caractérisées par une bande de substance grise au milieu de la substance blanche située entre le cortex et les ventricules latéraux 27. L’aspect neuropathologique est caractérisé par des neurones hétérotopiques en organisation laminaire à proximité du cortex normal. Les neurones pyramidaux de la bande hétérotopique sont de plus petite taille que la normale en comparaison avec les neurones du cortex adjacent qui lui-même présente une cyto-architecture normale en dehors de quelques sillons larges.
Deux gènes majeurs ont été impliqués dans les lissencéphalies classiques et les hétérotopies en bande. Le gène LIS1 dont les mutations de novo sont responsables de formes autosomiques dominantes 28 et le gène doublecortin ou DCX, dont les mutations sont plus rarement retrouvées et responsables des formes liées à l’X 29 ,30. Les mutations dans DCX sont principalement retrouvées dans les hétérotopies en bande chez la fille 27, et plus rarement dans les lissencéphalies chez le garçon. En revanche, le gène LIS1 est le gène majeur des lissencéphalies classiques dans les 2 sexes. Selon le gène muté, le pattern de lissencéphalie varie : celles liées aux mutations dans LIS1 ont une prédominance postérieure pariéto-occipitale alors que celles en rapport avec une mutation dans DCX prédominent dans les régions antérieures.
Près de 60% des patients avec une lissencéphalie ont une mutation ou une délétion dans le gène LIS1 31 sans corrélation phénotype-génotype. Des mutations mosaïques dans LIS1 ont été identifiées dans des hétérotopies en bande à prédominance postérieure 32. Une lissencéphalie syndromique s’intègre dans le syndrome de Miller Dieker, est liée à un syndrome de délétion de gènes contigus (17p-) qui inclue le gène LIS1 et deux autres gènes CRK et YWHAE qui contribueraient à la sévérité du tableau clinique 33. Les mutations DCX sont responsables de 80% des formes sporadiques d’hétérotopies en bande chez la fille, et 100% des formes familiales 27. Il existe également des mutations en mosaïque hémizygotes chez le garçon responsables de 10% des hétérotopies en bande chez le garçon.
D’autres formes de lissencéphalies dites « variantes » sont associées à une agénésie du corps calleux et des malformations de la fosse postérieure. Les lissencéphalies liées à des mutations dans le gène dans TUBA1A sont caractérisées une prédominance périsylvienne et postérieure et un spectre large de malformations extra-corticales dont une dysmorphie des ganglions de la base, une agénésie du corps calleux, une dysplasie du cervelet et une hypoplasie du tronc cérébral 34 ,35.
Une forme rare de lissencéphalie variante liée à l’X est associée à une agénésie du corps calleux et une ambiguïté génitale (XLAG) et observée exclusivement chez le garçon 36. Celle-ci est causée par une mutation dans le gène ARX X-linked aristaless-related homeobox. Les femmes transmettrices sont soit asymptomatiques, soit présentent une agénésie du corps calleux. Enfin, il existe une lissencéphalie avec hypoplasie cérébelleuse de transmission autosomique dominante liée à des mutations du gène RELN 37. Celles-ci sont caractérisées par une pachygyrie modérée associée à une hypoplasie cérébelleuse sévère.
Les hétérotopies sous-corticales sont des malformations dont l’origine embryologique est mal comprise, mais considérée toutefois comme en lien avec une anomalie de la migration neuronale. Elles sont caractérisées par des collections de neurones situées au sein de la substance profonde 38. Certaines sont trans-mantales caractérisées par des colonnes ou des amas curvilinéaires de neurones s’étendant de l’épendyme au cortex. D’autres sont composées de multiples nodules fusionnés dans la substance blanche profonde. Dans tous les cas, ces hétérotopies sont associées à une dysgénésie corticale en regard, avec un cortex souvent plus fin et parfois microgyrique.

Les lissencéphalies type II ou pavimenteuses sont des malformations cérébrales différentes sur le plan génétique, embryologique et physiopathologique 39. Elles comportent un spectre de malformation s’étendant du syndrome de Walker Warburg au syndrome « Muscle Eye Brain » (M.E.B.). Dans ces malformations, la surface corticale présente un aspect « unique » pavimenteux en raison d’ectopies neurono-gliales dans les méninges. Elles sont souvent associées à des anomalies oculaires et une dysplasie du cervelet avec des microkystes et une dystrophie musculaire congénitale.
Ces lissencéphalies ont en commun un défaut de la O-glycosylation de l’α-dystroglycan ou une altération de la membrane basale LAMB1 (codant pour la sous unité béta 1 de la laminine) 40. A ce jour, une dizaine de gènes, dont 6 majeurs ont été identifiés dans ces lissencéphalies de type II sans qu’il y ait de corrélation directe entre la sévérité de la pathologie et le gène muté.
Les bases neurobiologiques de ces lissencéphalies commencent à être élucidé  41 42-47. Celles-ci seraient liées à un défaut de formation des membranes basales (du cerveau, du cervelet, de la rétine et du muscle strié squelettique) qui serait due à un défaut d’ancrage de la glie radiaire à la membrane, causée par un défaut O-impliquant soit la mannosylation de l’α-dystroglycan 41, soit le  dépôt de l’α1 laminine42 soit les interactions GPR56-collagène III 43. Ainsi, les « polymicrogyries bi-fronto-pariétales » liées à des mutations dans le gène GPR56 sont aujourd’hui reclassées dans le groupe des lissencéphalies pavimenteuses, et appelées « malformations pavimenteuses prédominants dans les régions frontales » 48 35

Il s’agit principalement des polymicrogyries et des schizencéphalies et des dysplasies corticales focales non FCD type II.
Les polymicrogyries sont des malformations hétérogènes sur le plan microscopique 49 et macroscopique 17 ,50 et probablement physiopathologique. Elles sont caractérisées par une surface corticale irrégulière et un nombre excessif de petits gyri partiellement fusionnés séparés par des sillons peu profonds. Sur le plan histologique, on distingue les polymicrogyries non laminaires caractérisées par une perte de l’organisation en couches en rapport avec un arrêt précoce de la migration neuronale, et les polymicrogyries en quatre couches qui seraient la conséquence d’un trouble circulatoire anténatal entre la 20ème et la 24ème semaine de gestation à l’origine d’une nécrose laminaire intra-corticale. Sur le plan radiologique, ces deux formes de polymicrogyries donnent le même aspect de « pseudo-pachygyrie », avec une surface corticale modérément épaissie (entre 6–10 mm) associée à certains signes distinctifs comme l’interface irrégulière et épaisse de la jonction blanc gris 51  ,52.
On distingue 4 sous groupes de polymicrogyries (i) associées à des fentes de schizencéphalie ou des calcifications, potentiellement d’origine infectieuse ou vasculaire (ii) sans schizencéphalie ni calcifications, potentiellement d’origine génétique; (iii) associées à un syndrome polymalformatif; (iv) associées à une maladie métabolique.
Pendant de longues années, les polymicrogyries ont été considérées comme des anomalies du développement en rapport avec des accidents vasculaires anténataux. L’identification de formes bilatérales et familiales a permis de repenser la classification de ces dysgénésies corticales et de rechercher des bases génétiques. De façon intéressante, ces polymicrogyries bilatérales respectent des territoires assez précis dans le cerveau et ont des limites assez nettes et reproductibles. Ainsi les polymicrogyries périsylviennes impliquent l’opercule frontal, temporal et souvent le cortex pariétal adjacent, les polymicrogyries bifrontales sont limitées par le sillon central en arrière et la fissure sylvienne en bas et les polymicrogyries parasagittal pariéto-occipitales s’étendent du cortex occipital sous le sillon pariéto occipital (au dessus de la marge du cuneus) jusqu’immédiatement en arrière du précuneus et du lobule pariétal supérieur.
Différents syndromes polymicrogyriques ont été définis sur la base de l’association d’un tableau clinique et d’une forme de polymicrogyrie bilatérale et symétrique : On distingue les polymicrogyries bilatérales périsylviennes, formes parasagittales pariéto-occipitales, les formes bilatérales frontales et bilatérales diffuses. Le tableau clinique varie en fonction de l’étendue et de la topographie de la polymicrogyrie, avec une atteinte neurologique d’autant plus sévère et précoce que la polymicrogyrie est étendue. En outre, il existe quelques spécificités du tableau clinique en fonction du maximum de la polymicrogyrie :
  • syndrome pseudobulbaire avec dysarthrie et parfois bavage dans les polymicrogyries périsylviennes,
  • tétraparésie spastique avec atteinte motrice prédominante sans atteinte oromotrice avec un retard mental modéré et souvent pas d’épilepsie dans les polymicrogyries bifrontales,
  • une épilepsie pharmaco résistante avec une atteinte motrice modérée dans les polymicrogyries pariétales.
Cette grande hétérogénéité des phénotypes radiologiques et cliniques des polymicrogyries suggèrent que leurs bases physiopathologiques seraient distinctes, et donc, que différents gènes seraient susceptibles de rendre compte de ces syndromes polymicrogyriques 51.
Les polymicrogyries périsylviennes bilatérales ou bi-operculaires sont les mieux caractérisées et les plus fréquentes (60-70% cas). Le tableau clinique caractéristique associé à ces polymicrogyries bilatérales comporte un retard mental, une dyspraxie oro-faciale et une épilepsie, dont la prévalence varie de 45 à 90% des cas selon les séries et la sévérité varie en fonction de l’étendue de la polymicrogyrie 53.  En imagerie IRM, ces polymicrogyries s’étendent le long des berges et de la profondeur de la scissure sylvienne qui apparaît anormalement épaissie et irrégulière, avec une orientation plus verticale dont l’étendue varie 54. Les bases physiopathologiques des polymicrogyries périsylviennes bilatérales sont hétérogènes avec une intrication de pathologies extrinsèques avec un trouble circulatoire pendant le second trimestre de la grossesse et des anomalies constitutionnelles, aberrations chromosomiques dans un contexte de syndromes polymalformatifs et génétiques responsables de formes familiales. Le lien entre les polymicrogyries périsylviennes et une atteinte anoxo-ischémique anténatale consécutive à une hypotension intra utérine ou une occlusion vasculaire (artérielle ou veineuse) survenant au cours de la fin du second trimestre a été suggéré par la coïncidence de ces polymicrogyries dans des situations comme les anomalies vasculaires placentaires chez les jumeaux ou encore certaines infections intra-utérines. En effet, la fissure sylvienne primitive –la plus précoce dans le développement fœtal- se forme pendant le 5ème mois de gestation, suivie par la formation du sillon central (rolandique), interpariétal, et temporal supérieur entre la fin du 6ème mois et le début du 7ème mois. Un trouble de la perfusion dans les territoires des artères cérébrales moyennes pendant les premiers stades de la formation des sulci serait à l’origine de formes sévères de polymicrogyries holosylviennes ou plus étendues. En revanche, les formes moins étendues plutôt pariétales postérieures seraient liées à une hypoperfusion plus tardive ou moins sévère, avec une atteinte ischémique plus limitée, à la jonction entre les territoires de l’artère cérébrale antérieure et moyenne et produirait une polymicrogyrie 55. Toutefois, des formes familiales de polymicrogyries périsylviennes, ainsi que leur association à des aberrations chromosomiques renforcent la conviction de la physiopathologie de ces polymicrogyries est plus complexe avec probablement une composante génétique. Les principales aberrations chromosomiques associées aux polymicrogyries périsylviennes sont les délétions 1p36.3, et 22q11.2, 4q21.21-q22.1, 6q26-qter et 21q22 et la duplication 2p16.1-p23, 56. Enfin, il existe une récurrence familiale dans de rares cas suggérant une base moléculaire. Deux loci en Xq28 et en Xq27.2-Xq27.3 ont été impliqués dans les polymicrogyries57. En revanche, seul le gène SRPX2 en Xq22 a été retrouvé comme responsable de formes familiales 58. Les autres gènes candidats sont des gènes exprimés dans le cortex en développement, en particulier à la fin de la migration neuronale, ou dans la zone germinative, pendant la période de neurogenèse, mais leur identification et surtout leur implication dans la physiopathologie des polymicrogyries périsylviennes est à démontrer.
Les polymicrogyries bifronto pariétales constituent l’une des rares formes de polymicrogyries bilatérales dont les bases moléculaires sont identifiées. Elles sont liées à des mutations homozygotes et plus rarement hétérozygotes composites dans le gène GPR56 59. Le tableau clinique, assez caractéristique, associe des troubles de la poursuite oculaire caractéristiques avec des mouvements oculaires non conjugués qui prédominent dans la poursuite oculaire horizontale avec une esotropie, une épilepsie comportant des crises généralisées tonico-cloniques, une déficience intellectuelle sévère et un retard moteur est constant, souvent sévère, avec des signes pyramidaux et des signes cérébelleux fréquents. Le périmètre crânien est normal 60 En imagerie IRM, ces polymicrogyries s’étendent de la région frontale à la région pariétale avec un gradient antéropostérieur, et incluent la région péri-rolandique. Dans les formes liées aux mutations de GPR56, on retrouve des zones de dysmyélinisation et une hypoplasie du tronc cérébral et du cervelet.
Les autres formes de polymicrogyries bifrontales, bi-pariéto-occipitales, généralisées bilatérales sont responsables d’un tableau clinique éminemment variable, associant une déficience intellectuelle et une épilepsie souvent pharmaco résistante et dans certains cas, des signes communs aux autres syndromes de polymicrogyries comme les paralysies pseudobulbaires, ou encore les mouvements oculaires anormaux. La sévérité du tableau clinique dépend de l’étendue et surtout des anomalies associées –atteinte de la substance blanche, atteinte ponto cérébelleuse.
Toutefois, en dépit de cette classification topographique, il apparait que les polymicrogyries sont des pathologies hétérogènes aussi bien sur le plan clinique que moléculaire. A l’heure actuelle, on ne sait pas si différents syndromes polymicrogyriques peuvent résulter d’un même mécanisme moléculaire ou si différentes mutations dans un même gène peuvent être à l’origine de syndromes polymicrogyriques différents 61.
Les syndromes polymicrogyriques sont définis par l ‘association des polymicrogyries à d’autres malformations cérébrales comme les hétérotopies nodulaires ou à un complexe polymalformatif. Sur la base de l’aspect radiologique on distingue 2 principaux sous types : les PMG-PVNH plus sévères dans les régions frontales et périsylviennes, les PMG-PVNH à prédominance postérieure 62.
Les polymicrogyries font également partie d’un grand nombre de complexes polymalformatifs. On retrouve également l’association PMG-PVNH dans deux syndromes particuliers, le syndrome d’Aicardi et le syndrome oculo-cérébro-cutané. Dans le syndrome d’Aicardi, on retrouve de façon assez courante des polymicrogyries, plus rarement un complexe PMG-PVNH, une agénésie du corps calleux et une dilatation ventriculaire 62. De la même manière, dans le syndrome oculo-cerebro-cutané, il existe dans près de 8 cas sur 10, une association de PMG-PVNH à prédominance frontale et une agénésie partielle ou complète du corps calleux, plus ou moins un kyste inter-hémisphérique et une anomalie très particulière de la fosse postérieure comportant un tectum géant et dysplasique, une absence de vermis cérébelleux et une kyste de fosse postérieure. On retrouve cette association PMG-PVNH de façon plus occasionnelle dans différents complexes polymalformatifs notamment dans le syndrome Micro Warburg, le syndrome d’Adams Oliver et ou encore le syndrome d’Aarskog Scott.
Concernant les schizencéphalies, bien que des mutations dans EMX2 aient été rapportées en 1997 comme étant une cause commune de schizencéphalie 63, des données plus récentes de la littérature infirment ce résultat et ne recommandent pas la recherche de mutations en routine 64. Ainsi, les schizencéphalies uni et bilatérales seraient plutôt en rapport avec des lésions vasculaires clastiques, soit dans le cadre de bas débit placentaire ou d’anomalies génétiques (mutations COL4A1 et COL4A2) 65
Les dysplasies corticales focales
Hormis les dysplasies de type II (FCDII), les autres FCDs sont considérées comme étant des malformations secondaires à des anomalies post-migratoires résultant de lésions survenant durant les stades tardifs du développement cortical. Ainsi, les FCDIII sont, par définition, associées à des “lésions vasculaires ou excito-toxiques”, en lien avec des malformations ou tumeurs épileptogènes, qui elles-mêmes sont à l’origine de lésions post-critiques 66.
 
En conclusion, les études portant sur les malformations du développement cortical ont permis au cours des 10 dernières années, avec l’essor de la génétique, d’identifier un grand nombre de mécanismes moléculaires, et d’impliquer plusieurs gènes dans la prolifération des neurones, la migration et la lamination corticale pendant l’embryogenèse. La classification la plus récente prend en contact à la fois leurs bases neurobiologiques démontrées ou supposées, ainsi que leurs bases moléculaires. Bien qu’elle soit complexe, elle permet un diagnostic précis et une orientation diagnostique fondamentale pour le diagnostic et le conseil génétique. Les prochaines améliorations de cette classification prendront en compte la présentation cliniques et idéalement les aspects histopathologiques, notamment des pièces opératoires des dysplasies.
 

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Sclerose tubéreuse de Bourneville

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique associant des manifestations neurologiques et extra neurologiques (phacomatose) marquée par le développement de tumeurs bénignes qui peuvent toucher différents organes, la peau, le cerveau, les reins ainsi que les yeux, le cœur, les dents et les poumons. Cette maladie se caractérise par la grande diversité de ses manifestations avec atteinte variable d’une personne à l’autre et également en fonction de l’âge.
Son incidence est de 1/6000 à 1/7000 naissances. La transmission est autosomique dominante à pénétrance élevée mais  à expressivité  variable. Environ 60% des cas sont sporadiques. La STB  est liée aux gènes TSC1 et TSC2 codant deux protéines, Hamartine et Tubérine. Ces 2 gènes forment un complexe qui inhibe la voie  m-Tor, une voie impliquée dans la division cellulaire et dans l’angiogénèse.

I- Critères diagnostiques
Proposés par Gomez, ces critères ont été revus lors de la conférence internationale de consensus sur la STB qui s’est tenue à Washington en juin 2012 (Northrup et al., 2013).
Le diagnostic de STB est connu comme:
  1. Définitif si présence de 2 critères majeurs OU 1 critère majeur ET 2 critères mineurs
  2. Possible si 1 critère majeur OU deux critères mineurs
 
Le terme probable a été enlevé de la classification pour éviter des questionnements inutiles du médecin ainsi que des patients et de leurs familles.
 
Les critères de diagnostic cliniques actuellement retenus (Washington, 2012):
 
 
Critères majeurs
Critères mineurs

 
 
Cutanés
3 ou plus Angiofibromes faciaux ou plaques fibreuses sur le front
Lésions en confetti
2 ou plus Fibromes unguéaux et périunguéaux (tumeur de Koenen)  
3 ou plus taches achromiques de plus de 5 mm de diamètre  
Plaques peau de chagrin X
Oculaires :
Multiples hamartomes rétiniens
 
Tache rétinienne achromique (30% des patients)
Cérébraux :
Dysplasie corticale (regroupe les tubers et les anomalies
de la substance blanche)
 
Nodules sous-épendymaires 2 ou plus fibromes gingivaux
Astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires 3 ou plus trous dans l’émail dentaire
Cardiaques :
Rhabdomyome cardiaque (quel que soit le nombre)
 
Pulmonaires
Lymphangioléiomyomatose pulmonaire
 
Rénaux :
2 angiomyolipomes ou plus
 
 
Kystes rénaux multiples
 
Hamartome non rénal
Autres organes :
2 angiomyolipomes ou plus
 
 
 
II-Présentation clinique :
La STB est une pathologie à expression variable qui peut toucher un ou plusieurs systèmes précités avec une sévérité variable d’un sujet à l’autre même dans la même famille (variabilité intra et interfamiliale). Toutefois cette atteinte est aussi fonction de l’âge du patient voire du sexe.
  1. Atteinte cardiaque :
L’atteinte cardiaque est anténatale, est souvent diagnostiquée grâce à la surveillance échographique anténatale. Elle est généralement asymptomatique et auto résolutive. Dans de rares cas, elle peut causer des troubles du rythme cardiaque et plus rarement des signes d’insuffisance cardiaque. Un avis spécialisé est nécessaire et le suivi (échographie cardique) s’arrête souvent dans les premières années de vie.
  1. Atteinte neurologique :
Elle est en cause des morbidités majeures de la STB et de la mortalité dans l’enfance. Elle comporte les épilepsies, la déficience intellectuelle,  les troubles du comportement et les pathologies psychiatriques. Les atteintes cérébrales visibles à l’imagerie cérébrale comportent surtout les dysplasies corticales incluant les tubers, les nodules sous épendymaires et les astrocytomes à cellules géantes (SEGA).
  1. Les crises épileptiques sont fréquentes et se rencontrent chez 60 à 80 % des personnes atteintes. Elles peuvent survenir très tôt dans la vie, chez le nourrisson, où elles se manifestent souvent par des spasmes infantiles et/ou des crises focales. Les crises peuvent aussi commencer plus tard dans la vie, y compris chez l’adulte avec souvent des tableaux de crises focales. Le lien avec les tubers est important, mais la présence de tuber n’est pas synonyme d’épilepsie.
  2. Troubles des apprentissages et déficit intellectuel : Les chiffres ne sont pas épidémiologiques car souvent rapportés dans des cohortes rétrospectives biaisées aussi par le recrutement des centres de neuropédiatrie. les difficultés d’apprentissage touchent environ 40% des enfants. Le déficit intellectuel n’est pas constant mais il peut être sévère chez un tiers des patients, surtout chez les patients ayant présenté une épilepsie précoce, en particulier des spasmes infantiles. Toutefois, tous les enfants ayant présenté un syndrome de West n’ont pas forcément de déficience intellectuelle.  
  3. Des troubles psychopathologiques sont parfois associés, exagérés aussi par l’épilepsie précoce  et probablement par les traitements : hyperactivité avec déficit de l’attention dans 30 à 60% des cas, une anxiété dans 15 à 40% des cas, et une dépression dans 15 à 20%.
  4. Un Trouble du Spectre Autistique est retrouvé dans 17 à 60% des cas, caractérisé par des troubles des interactions sociales, des troubles de la communication verbale et non verbale, des intérêts restreints et des stéréotypies, s’accompagnant parfois d’une intolérance aux changements et à une hypersensibilité sensorielle. Ce trouble aussi est majoré par l’épilepsie précoce surtout de type spasmes infantiles.
  5. SEN et SEGA ou astrocytomes à cellules géantes : Les nodules sous épendymaires (SEN) et les SEGA (astrocytomes à cellules géantes) sont des tumeurs cérébrales bénignes situés sur les bords des ventricules cérébraux.  Les nodules, en particulier ceux situés autour du trou de Monro,  peuvent  grossir sous forme d’astrocytomes à cellules géantes, bloquer la circulation du LCR et engendrer une hypertension intra-crânienne et causer des lésions irréversibles voire le décès.
  1. Atteinte cutanée :
Elle est fréquente et même si elle ne met pas en jeu la vie du patient et son pronostic, elle peut être inesthétique et être source de stigmatisation pour les patients.
a. Les angiofibromes ou adénomes de Pringle sont présents chez 85 % des personnes atteintes. Ils apparaissent surtout après l’âge de deux ans. Ce sont de petits boutons arrondis, de couleur rouge brunâtre, situés sur le visage (aspect d’acné sévère). L’exposition solaire favorise leur apparition et leur accentuation. Elles peuvent subir une nette accentuation au moment de l’adolescence.
b. La plaque fibreuse du front est une lésion caractéristique, présente chez 25 % des personnes atteintes. Elle peut apparaître tôt dans la vie. C’est une lésion surélevée, rouge.
c.Les taches achromiques ou hypomélaniques sont très fréquentes et retrouvées chez 80 % des personnes atteintes. Elles apparaissent souvent précocement, dès la première année de vie. Ce sont des taches de la peau de couleur blanche, de taille variable. Cependant, elles ne sont pas spécifiques et peuvent se voir chez des personnes n’ayant pas de STB. Par ailleurs, elles peuvent être difficiles à voir en lumière normale et nécessiter, pour être mises en évidence, un éclairage particulier en lumière de Wood (lumière ultra-violette). Cet examen doit être réalisé dans une pièce noire. La tache reflète alors la lumière.
d. Les plaques « peau de chagrin » sont présentes chez 20 à 40 % des personnes. Elles peuvent être présentes à la naissance mais surviennent souvent plus tard. Il s’agit d’une région de peau un peu épaissie et décolorée, située souvent dans le bas du dos.
e. Les fibro-kératomes unguéaux ou tumeurs de Koenen se voient chez 50 % des personnes. Ils apparaissent assez tardivement et sont donc rarement présents chez l’enfant. Ce sont des petites excroissances de chair, de la taille d’un grain de blé, apparaissant à la jonction de la peau et des ongles des pieds ou des mains. Ces fibromes peuvent grossir et devenir gênants car ils peuvent s’accrocher et saigner.
f. Les molluscum pendulum sont des tuméfactions cutanées bénignes, se présentant sous la forme de petites excroissances de « chair ». On les trouve chez 30 % des personnes atteintes. Non spécifiques de la STB, ils se distinguent chez les patients STB toutefois de par leur grand nombre et leur localisation à l’arrière du cou et des épaules.
  1. Atteinte rénale
Cette atteinte est assez fréquente, surtout après l’âge de 10 ans et chez l’adulte où elle devient la première cause de morbidité et surtout de mortalité. Elle consiste en la présence de tumeurs rénales bénignes, les angiomyolipomes. Ces tumeurs ne donnent le plus souvent aucune manifestation et sont alors découvertes à l’occasion d’un examen systématique. Mais elles peuvent être à l’origine de douleurs abdominales ou d’hémorragie. L’atteinte des reins peut évoluer vers une insuffisance rénale. De plus, le risque d'apparition de tumeurs malignes du rein (sarcomes) et de reins plolykystiques est augmenté dans cette maladie.
 
  1. Atteinte de l’œil
Elle consiste en des tumeurs bénignes de la rétine ou phacomes rétiniens, présents chez environ la moitié des personnes ayant une STB. Ces lésions n’entraînent le plus souvent aucune gêne visuelle. Elles sont visibles au fond d’œil et peuvent saigner rarement.
  1. Atteinte pulmonaire
Cette atteinte touche presque exclusivement la femme adulte et consiste en la présence dans les poumons de multiples kystes donnant une lymphangioléiomyomatose  ou LAM. Cette atteinte peut  entraîner un mauvais fonctionnement respiratoire avec essoufflement ou, en cas de rupture dans la plèvre un pneumothorax ou une hémoptysie. L’évolution des kystes pulmonaires peut entraîner dans certains cas une insuffisance respiratoire chronique éventuellement sévère. Le scanner du poumon permet de faire le diagnostic de cette atteinte pulmonaire, y compris chez les personnes qui n’ont pas de symptômes.
  1. Atteinte dentaire :
Des tuméfactions au niveau des gencives sont possibles et elles peuvent être source de saignement. De plus, de très fines dépressions dans l’émail dentaire peuvent se produire, sans risque accru rapporté de caries.
  1. Autres atteintes
D’autres organes peuvent être touchés comme le tube digestif, les os… Ces atteintes sont rares et apparaissent chez l’adolescent et l’adulte.  
 
 
III- Démarche diagnostique et suivi:
Elle comprend deux volets :
1- Confirmer le diagnostic s’il est suspecté : Devant la découverte d’un critère majeur ou mineur de STB, il faut compléter le bilan afin de confirmer le diagnostic dans un premier temps. Par ailleurs, la découverte de la mutation d’une des 2 gènes, TSC1 ou TSC2, confirme à elle seule le diagnostic et doit être recherchée chez tout patient avec un diagnostic possible ou confirmé de STB selon les critères cliniques. 
2- Evaluer et suivre les atteintes des différents organes en cas de STB confirmée
a. Sur le plan cardiaque :
  • - En cas de diagnostic anténatal, échographies cardiaques et ECG à faire à la naissance et proposer un suivi par le spécialiste selon la lésion et ses répercussions 
  • pour les enfants de moins de 3 ans : échographie cardiaque et ECG
  • pour les enfants de plus de 3 ans : l’échographie n’est pas indispensable, l’ECG est recommandé pour détecter d’éventuels troubles du rythme
b. Sur le plan neurologique :
- Examen clinique neurologique et suivi de l’épilepsie : Le suivi de l’épilepsie avec l’évaluation régulière des crises est à l’aide d’EEG vidéo de longue durée au besoin est nécessaire comme il est de règle chez les patients avec épilepsie afin d’apporter la meilleure prise en charge. Pour le cas particulier du diagnostic ante- natal ou de diagnostic précoce dans les premiers mois de vie et vu le risque élevé de spasmes et/ou de crises focales, il est important de réaliser une éducation parentale pour leur permettre de reconnaitre les crises, de réaliser un suivi EEG de surveillance pour identifier les crises subtiles et infracliniques et initier le traitement.
- Evaluation du développement cognitif et des troubles du comportement. Un bilan neuropsychologique initial au diagnostic est préconisé puis aux âges de transition (3 ans, 6 ans, 10 ans, 14 ans, 18-20 ans). Un bilan standard a été élaboré (TAND : TSC Associated Neuropsychiatric Disorders) pour évaluer en l’absence de bilan neuropsychologiques plus spécifiques les troubles du comportement, le décalage psychomoteur, les traits autistiques, l’agitation et les difficultés scolaires. Ces bilans ont pour but de déterminer la nécessité de rééducation spécifique et de mettre en place les aides nécessaires. Le niveau du handicap doit être ainsi déterminé et déclaré.
  1. - Examen neuroradiologique : L’imagerie cérébrale (IRM) est obligatoire quel que soit l’âge de diagnostic. Elle peut être remplacée si besoin par un scanner.  Le but étant de rechercher les lésions cérébrales et de suivre leur évolution en particulier les SEGA. La surveillance doit se faire  en particulier jusqu’à la 2ème décennie (apparaissent et augmentent de volume en particulier chez l’enfant et l’adolescent) afin de proposer un traitement précoce avant  l’apparition des signes d’HTIC. Ce suivi est préconisé de façon régulière tous les 2 à 3 ans et jusqu’à l’âge de 25 ans. Le spécialiste et en fonction des résultats des IRM et des signes cliniques peut augmenter ou diminuer la fréquence de ce suivi.
c. Sur le plan rénal :
- Evaluation de la fonction rénale : prise de la TA, calcul du taux de filtration glomérulaire de façon régulière dès les premières consultations. 
- Echographie rénale afin de dépister et de suivre les angiomyolipomes. Ce suivi est régulier et doit être fait tous les 2-3 ans dès l’âge de diagnostic. L’apparition d’angiomyolipome nécessite l’avis spécialisé en nephrologie ou urologie afin de décider du traitement à préconiser.
d. Sur le plan pulmonaire :
- Faire un CT Scanner de haute résolution dans le cadre de ce dépistage chez toutes les femmes adultes porteuses de STB, et chez toute personne atteinte de STB se plaignant d’essoufflement.
- Evaluation de la fonction pulmonaire avec un test de marche et des EFR chez la femme de plus de 18 ans même asymptomatique ou en cas d’apparition de signes pulmonaires.
e. Sur le plan dermatologique :
- Faire un examen dermatologique détaillé avec la lampe de Wood.
- suivre les lésions cutanées dans un milieu spécialisé afin de proposer le cas échéant les traitements.
f. Sur le plan ophtalmologique :
- examen ophtalmologique complet avec FO au diagnostic. S’il n’y a pas de lésion vues sur la première évaluation, le suivi n’est pas nécessaire, l’examen sera refait si signe clinique.
- Nécessité d’un suivi du champ visuel en cas de traitement par Vigabatrin
g. Sur le plan dentaire :
- Suivi selon recommandation de la population générale pour les contrôles réguliers et l’hygiène dentaire.
 
Tableau récapitulatif des examens préconisés lors du suivi  :
     
Imagerie cérébrale
IRM et si pas possible, scanner
-IRM au diagnostic et quelque soit l’âge
-IRM tous les 1 à 3 ans chez les patients asymptomatiques de moins de 25 ans.
Le rythme de la surveillance dépend de l’emplacement des SEN, de la dynamique de l’évolutivité des SEGA et de l’état du patient (patient avec autisme et/ou retard mental non des signes précoces d’HTIC tel les céphalées. Ce suivi doit être fait avec l’équipe de neurochirurgie. Par exemple,
- Si nodule proche des trous de Monroe et > 12mm ou augmentant de volume : rapprocher la surveillance à 1 fois par an surtout chez les patients avec autisme et RM.
   
Imagerie rénale (échographie et si possible IRM)
  • - Echographie au diagnostic et quelque soit l’âge
  • - Surveillance échographique (ou IRM si possible) tous les 1 à 3 ans dès l’âge de 7-8 ans ou dès la première échographie qui montre un angiomyolipome.
  • - Surveillance annuelle de la fonction rénale et prise de la TA
   
Echographie cardiaque
  • - A faire au diagnostic avec un ECG
  • - Répéter en cas de découverte de rhabdomyome et  jusqu’à sa disparition tous les 6 mois à 1 an et selon l’avis du cardiologue
   
Scanner thoracique
  • - CT Scanner à 18 ans ou dès l’apparition de signes cliniques – Tous les 5 à 10 ans chez les patientes asymptomatiques
  • - En cas de lésions kystiques : suivi selon avis spécialisé
   


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