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Ligue Française contre l'Epilepsie - LFCE
              

Etude Epilepsie et Mortalité modélisée chez l'animal - Projet d'un réseau de recherche français


Hypothèses

Le taux de mortalité normalisée chez les personnes épileptiques (nombre de décès recensés dans une population épileptique en comparaison à une population de référence après corrections sur le sexe, l'âge etc) est compris entre 1,6 et 5,3 selon les études.

Les SUDEP (Sudden unexpected death in epilepsy), définies par la mort inexpliquée, non traumatique et non consécutive à une noyade, avec ou sans signes attestant qu'une crise a précédé le décès, pour lequel l'autopsie n'a pas permis d'expliquer le décès, est la cause majeure du taux élevé de décès dans la population épileptique.

Les facteurs de risques ont été évalués et beaucoup d'études mettent an cause la survenue probable d'une crise d'épilepsie avec une prépondérance des facteurs cardio-respiratoires et tout particulièrement des apnées centrales et obstructives et les arythmies cardiaques. La génétique ne permet pas d'identifier des causes simples et on doit admettre qu'il existe un grand nombre de gènes intervenant comme facteurs de susceptibilité.

Plus simplement, on peut raisonnablement proposer trois hypothèses majeures concernant la surmortalité chez les personnes épileptiques. Une hypothèse cardiaque, une hypothèse respiratoire et une hypothèse métabolique et leurs interactions. D'autre part, quel qu'en soit le mode d'action, aujourd'hui inconnu, la sérotonine (5HT) semble jouer un rôle important.

Réseau Expérimental et forces vives

Des chercheurs issus de sept unités scientifiques émargeant à l'Inserm et au CNRS, réparties dans 5 villes françaises (Lyon, Marseille, Montpellier, Nice, Rennes) ont constitué un réseau expérimental pour répondre à ces questions.
Ces sept unités sont toutes reconnues par la communauté épileptologique.

Projet scientifique et logique du groupe

Chacune des sept unités a la double compétence de pratiquer des recherches en épileptologie et des recherches dans les domaines génétique, cardiaque ou respiratoire.

Plus concrètement les équipes engagées apportent soit des modèles animaux d'épilepsie - rat ou souris - appropriés pour l'étude envisagée (une mutation entraînant une insuffisance respiratoire par exemple), soit des techniques permettant des analyses cardiaques ou respiratoires. C'est donc sans a priori et à partir de ces modèles animaux essentiellement génétiques que le réseau s'attelle à étudier les différentes hypothèses cardiaques, respiratoires, cardio-respiratoires et métaboliques. Chaque modèle animal a sa spécificité propre et son apport potentiel propre et la meilleure stratégie repose sur une mise en commun des modèles et techniques caractérisant chaque unité.
La logique de groupe consiste donc à favoriser les échanges bilatéraux entre unités porteurs de modèles animaux et celles expertes pour répondre aux hypothèses posées.
 

Pour les spécialistes qui veulent en savoir plus

Le Réseau utilise trois modèles expérimentaux, trois modèles génétiques souris et un modèle induit de façon chimique chez le rat. Trois modèles sont illustrés ci-dessous reflétant la diversité des approches. Un premier modèle (en miroir) est constitué de deux lignées de souris consanguines, CBA/J et CBA/H qui, suite à une injection de MSO (méthionine sulfoximine), présentent plusieurs heures après l'injection, des convulsions généralisées tonico-cloniques (CGTC).
La différence entre les deux lignées résulte dans le fait que CBA/J ne survit pas à la CGTC contrairement à CBA/H. Ces deux lignées sont génétiquement proches et la latence de convulsion moyenne est statistiquement équivalente entre les deux lignées. L'intérêt d'employer la MSO réside dans le fait qu'elle induit des convulsions longtemps après l'injection. Ce délai devrait faciliter les enregistrements pour tout paramètre physiologique d'intérêt.
Et on peut s'attendre à des modifications progressives des mécanismes mis en jeu pour aboutir à la CGTC. La MSO entraîne deux effets probablement indépendants. D'une part, elle induit des convulsions comme vu précédemment et d'autre part, elle intervient sur le métabolisme glucidique.
La différence observée entre les lignées CBA/J et CBA/H pourrait donc s'expliquer par une voie métabolique, en plus des voies cardiaques et respiratoires, même s'il est difficile de favoriser cette hypothèse. Cette dernière peut être levée en appliquant un régime cétogène aux animaux ou en contrôlant si une hypoglycémie induit des crises.
Le deuxième modèle repose sur l'emploi de la souris knock-out (invalidée) pour le gène Necdin employé pour l'étude du syndrome de Prader-Willi. Cette souris possède des caractéristiques faisant d'elle, un modèle probablement très informatif pour l'étude de la surmortalité liée aux épilepsies. Effectivement on observe chez les animaux invalidés (Nectin -/-) des apnées et des modifications des activités 5HT et surtout des modification dans les réponses à la 5HT. Le troisième modèle est le rat pilocarpine, un modèle d’épilepsie du lobe temporal (ELT). Il est utilisé par de nombreux laboratoires à travers le monde.
Il présente de nombreuses homologies avec l’ELT chez l’Homme au niveau physio-pathologique. L’injection de pilocapine déclenche un status epilepticus, qui va enclencher l’épileptogenèse. Ce modèle est caractérisé par une phase de latence, pendant laquelle l’animal ne présente pas de crises spontanées. Au bout de deux semaines environ les premières crises spontanées apparaissent.
Il est donc possible d’étudier deux phases : la phase de latence qui conduit à l’épilepsie et la phase chronique avec des crises.

Ces deux phases existent aussi dans l’ELT chez l’Homme après une agression du cerveau (méningite, traumatisme crânien). Ce modèle est caractérisé par la mort spontanée d’animaux pendant la phase de latence ou la phase chronique (entre 10-20%).

L’analyse de l’EEG n’a pas relevé d’anomalies particulières précédant la mort de l’animal (comme une crise importante). D’autres facteurs ont donc conduit à la mort de l’animal. Ces facteurs pourraient être une détresse respiratoire et/ou un arrêt cardiaque. C’est pourquoi une équipe a décidé d’implanter des animaux afin de mesurer leur EEG et leur ECG simultanément.

Les données préliminaires montrent la présence claire d’arythmies cardiaques pendant, mais aussi entre, les crises. On constate aussi des périodes de tachycardie. Ces données justifient l’étude de l’origine de ces modifications, et leur impact sur la mort de certains animaux.
 

Investigateur / coordonnateur
Benoît Martin
benoit.martin@univ-rennes1.fr
 


Rédigé par Benoît Martin le Vendredi 10 Février 2012 à 11:12 | Lu 1219 fois modifié le Vendredi 10 Février 2012

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