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Ligue Française contre l'Epilepsie - LFCE






Epilepsies et malformations du développement cortical




Dr Nadia Bahi Buisson
Neurologie Pédiatrique
IHU Imagine et Université Paris Descartes - INSERM UMR-1163
Hôpital Necker-Enfants Malades
149, rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15
nadia.bahi-buisson@inserm.fr

Le développement cérébral se déroule selon des étapes bien définies : (1) La neurulation primaire entre la 3ème et la 4ème semaine de grossesse ; (2) La formation et la segmentation du tube neural en différentes vésicules, le rhombencéphale qui va former le cervelet et une partie du tronc cérébral, le mésencéphale qui va former les pédoncules cérébraux et le prosencéphale qui va être à l’origine du diencéphale dans sa partie ventrale et une partie dorsale qui va former les télencéphales ; (3) La corticogenèse qui évolue en 3 étapes majeures : (i) la prolifération neuronale ou neurogenèse et la formation de la pré-plaque qui se déroule entre la 8ème et la 9ème semaine de grossesse, (ii) la mise en place de la plaque corticale qui correspond à la poursuite de la prolifération dans la région péri-ventriculaire et la migration neuronale qui se déroule entre la 10ème et la 18ème semaine de grossesse, (iii) la lamination du cortex en 6 couches qui correspond à la synaptogenèse et l’élimination de la plupart des cellules de la sous plaque et de la zone marginale.

Pendant le premier stade de la corticogenèse, les cellules souches prolifèrent et se différencient en neuroblastes et cellules gliales dans la région péri-ventriculaire –également appelée la zone germinative péri-ventriculaire ou matrice germinative-. A la suite de la dernière division mitotique, les neurones corticaux migrent à distance de leur région d’origine selon deux modes de migration : la migration radiaire qui intéresse principalement les futurs neurones néocorticaux et la migration tangentielle qui concerne les interneurones GABAergiques. La majorité des neurones migrent à partir de la région péri-ventriculaire de façon radiaire, selon les fibres de glie radiaire vers la surface piale. En arrivant au niveau de cette surface piale, les neurones s’organisent en couches successives selon un processus de lamination extrêmement complexe. Ces vagues migratoires des neurones néocorticaux s’effectuent entre la 20ème et la 24ème semaine de gestation selon un schéma classiquement qualifié de « inside-out » qui permettra la formation du cortex mature en 6 couches. Dans un premier temps, les neurones les plus jeunes forment une « pré-plaque », qui correspond à une organisation précoce des neurones à la surface. La plaque corticale « définitive » se formera secondairement à l’intérieur de cette « pré-plaque », ainsi les neurones nouvellement formés divisent la pré-plaque en 2 parties, la zone marginale externe et la sous-plaque. Par la suite, les neurones qui migrent en premier, s’arrêtent dans les couches les plus profondes. Les neurones suivants traversent la sous plaque, les neurones « arrivés avant eux » et se placent en superficie pour former les couches corticales plus superficielles de façon adjacente à la zone marginale, et ainsi de suite pour les vagues de migration suivantes. En revanche, la plupart des neurones qui formeront les interneurones GABAergiques, migrent de façon tangentielle selon des modalités variables pour gagner leur localisation appropriée du cortex –par exemple la migration tangentielle des cellules de Cajal Retzius à partir de l’éminence ganglionnaire vers le cortex, ou le courant migratoire rostral qui interconnecte la région péri-ventriculaire aux bulbes olfactifs. Une fois que les neurones arrivent à leur destination finale, ils arrêtent leur migration et s’organisent selon des patterns architectoniques spécifiques qui obéissent à des voies de signalisations complexes qui guident les neurones vers leur localisation finale dans la couche corticale. La troisième phase de la corticogenèse est l’organisation finale en 6 couches successives associées à la synaptogenèse avec une prolifération des neurites et des processus de stabilisation comprenant la mort neuronale programmée, la régression des neurites et des synapses redondantes.

Les malformations du développement cortical regroupent des anomalies du cortex cérébral à l’origine d’une déficience intellectuelle associée à un handicap moteur, et souvent une épilepsie. Plusieurs classifications ont été proposés, reposant sur les caractéristiques neuro-anatomiques, génétiques et plus récemment physiopathologiques c’est-à-dire selon l’étape du développement altéré 1 ,2. La sévérité de la présentation clinique est liée au type de malformation corticale, à son étendue et à la présence d’anomalies associées de la fosse postérieure et du corps calleux. Les malformations du développement cortical peuvent être diffuses ou focales (i.e. dysplasies corticales focales), isolées ou associées à des atteintes extra-corticales ou extra-cérébrales. Leur diagnostic repose sur une imagerie de bonne qualité explorant non seulement l’aspect du cortex et la localisation maximale des anomalies, mais également la présence d’anomalies associées affectant la substance blanche, les ganglions de la base, le tronc cérébral et cervelet-, qui guide le diagnostic génétique et moléculaire.

D’un point de vue physiopathologique, elles sont en rapport avec une anomalie : (1) de l’initiation de la migration neuronale, où les neurones naissent dans la région péri-ventriculaire normalement du télencéphale mais une partie des neurones ne migrent pas et restent « bloqués », alors que les autres migrent normalement pour former un cortex en 6 couches. Ces anomalies sont à l’origine d’hétérotopies nodulaires péri ventriculaires, (2) du processus même de migration neuronale où les neurones post-mitotiques quittent la région péri-ventriculaire mais ne gagnent pas correctement la surface piale pour former le cortex. Ces anomalies sont à l’origine des lissencéphalies classiques (agyrie dans la forme la plus sévère, pachygyrie dans la forme intermédiaire et hétérotopies laminaires sous corticales dans la forme modérée) (3) de l’organisation corticale qui se peut se traduire dans la forme la plus sévère à une inversion complète de l’organisation des neurones corticaux dans le modèle de la souris reeler, caractérisé par une inversion complète. Chez l’homme, cette anomalie est mal connue serait à l’origine d’une lissencéphalie variante avec hypoplasie cérébelleuse. Dans les formes moins sévères, les anomalies de l’organisation corticale donnent lieu à des polymicrogyries, (4) de la membrane piale  ou glie limitans qui entrainent une « overmigration » ou ectopie des neurones par défaut de signal d’arrêt de migration. Ces anomalies sont à l’origine des lissencéphalies de type II ou lissencéphalies « pavimenteuses » ou encore « alpha-dystroglycanopathies ». La première classification des malformations du développement cortical proposée en 1996 reposait sur des bases physiopathologiques en distinguant les groupes de malformations en fonction de l’étape développementale perturbée 3. Avec l’essor des découvertes génétiques et des bases moléculaires des malformations corticales, plusieurs actualisations ont été proposées en 2001 4, 2005 5 et 2012 1, prenant en compte d’une part les nouveaux gènes mais également les nouveaux syndromes identifiés. Dans la classification la plus récente, on distingue 4 grands groupes de malformations (tableau 1) : (i) anomalies de la prolifération neuronale ou gliale (ou de l’apoptose) (ii) anomalies de la migration neuronale, (iii) anomalies dites « post-migratoires » comportant entre autres, les anomalies de l’organisation corticale, (iv) les anomalies dites « inclassables »

1-Malformations liées à des anomalies de la prolifération (ou de l’apoptose neuronale ou gliale

Dans ce groupe, on distingue 3 catégories, les microcéphalies congénitales (en rapport avec une diminution de la prolifération ou une accélération de l’apoptose), les mégalencéphalies, et les dysgénésies ou dysplasies focales (en rapport avec une anomalie de la prolifération).
Les microcéphalies congénitales sont principalement liées à des anomalies des voies moléculaires qui contrôlent la longueur du cycle cellulaire, le positionnement du fuseau, et la réparation de l’ADN, aboutissant à une altération du processus de neurogenèse 6 : celles-ci comprennent la régulation de la transcription (MCPH1, CENPJ, CDK5RAP2 6), la progression du cycle cellulaire et sa régulation (MCPH1, CENPJ, CDK5RAP2; 6), la maturation du centrosome (CDK5RAP2 et CENPJ 6, la duplication du centrosome et la liaison de la dynéine (NDE17 8), la réparation de l’ADN (MCPH1 6) (PNKP 9, pericentrin PCNT 10, les capacités de prolifération des progéniteurs (ASPM and STIL 11 12 13 et la formation du fuseau mitotique (WDR62 14 ,15) and NDE1 16.
Contrairement aux microcéphalies, les bases moléculaires de mégalencéphalies sont mal connues. Elles s’intègrent souvent dans des « syndromes mégalencéphaliques » sont associées dans 6% des cas à une polymicrogyrie 17, encore appelées MCAP (mégalencéphalie-malformation capillaire-polymicrogyrie) 18. Ce syndrome MCAP regroupe 3 entités cliniques (i) « macrocéphalie, polymicrogyrie, polydactylie, hydrocéphalie (MPPH) 19, (ii) « Macrocéphalie–Cutis Marmorata Telangiectata Congenita (M-CMTC) » et le syndrome «Macrocéphalie Malformation Capillaire (MCAP)» 20.
Dans ce groupe, on distingue une 3ème catégorie, les dysgénésies (ou dysplasies) corticales focales associées à des anomalies de la prolifération. La Sclérose Tubéreuse de Bourneville, phacomatose caractérisée par l’association de tumeurs bénignes multiples (cardiaques, rénales, pulmonaires, rétiniennes et cutanées) est la forme emblématique de ces dysgénésies focales. Elles est liée à des mutations aboutissant à une perte de fonction de deux gènes TSC1 et TSC2, à l’origine d’une activation de la voie mTOR, responsable d’une augmentation de la croissance cellulaire et de la production de cellules anormales dans de nombreux organes 21. Les dysplasies corticales focales de type II (FCDII) sont également considérées comme des anomalies de la prolifération neuronale focale en raison de la présence de cellules ballonisées 22. Enfin, certains auteurs discutent également l’intégration des hémimégalencéphalies dans ce groupe, étant donné qu’elles sont parfois associées à des syndromes neuro-cutanés comme la sclérose tubéreuse de Bourneville 23.

2-Malformations liées à des anomalies de la migration neuronale

Dans ce groupe on distingue 4 catégories, (i) les malformations secondaires à des altérations du neuro-épendyme (initiation de la migration), principalement les hétérotopies péri-ventriculaires ; (ii) les anomalies diffuses de la migration trans-mantale, principalement les lissencéphalies classiques ou variantes; (iii) (ii) les anomalies localisées de la migration trans-mantale, principalement les hétérotopies en bande; (iv) les anomalies de la fin de la migration et les défauts de la membrane piale, principalement les lissencéphalies pavimenteuses (anciennement de type II).
Les hétérotopies sont des collections de neurones de différentes tailles et formes. La plus commune est la forme nodulaire péri-ventriculaire, la plus fréquente. D’autres formes sont linéaires péri-ventriculaires comportant une organisation laminaire rudimentaire, ou plus rarement des colonnes s’étendant de l’épendyme à la pie-mère. Enfin, une forme « géante sous corticale » est caractérisée par des enroulements de substance grise, s’étendant depuis le fond des sillons jusqu’à l’épendyme. Seules les bases neurobiologiques des hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires sont connues.
Les hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires sont des nodules de taille variable de substance grise situés le long de la paroi des ventricules latéraux, le plus souvent ou confluentes en chapelet. Le cortex en regard est le plus souvent normal. La présentation clinique des patients porteurs d’hétérotopies est principalement l’épilepsie sans altération majeure des fonctions cognitives. Malgré tout, de nombreuses formes d’hétérotopies sont associées à des syndromes polymalformatifs 24, ce qui justifie la réalisation systématique d’une puce d’hybridation génomique comparative (CGH array) chez tout patient porteur d’hétérotopies multiples, en particulier si celles-ci sont associées à une déficience intellectuelle. La forme « classique », la plus fréquente, des hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires est principalement retrouvée chez les femmes, avec une transmission dominante lié à l’X, associée à une létalité chez les fœtus masculins et une transmission chez 50% des filles 25. Cette forme est liée à une mutation dans le gène codant pour la filamin A (FLNA), dans 100% des cas familiaux et 26% des cas sporadiques. De rares cas de garçons avec hétérotopies nodulaires classiques ont été décrits avec soit des mutations en mosaïque ou encore des mutations faux sens « mineures » ou « hypomorphes ». Les autres formes sont plus rares. Parmi celles-ci, des hétérotopies nodulaires péri-ventriculaires associées à une microcéphalie de transmission autosomique récessive sont liées à des mutations dans l’adénosine diphosphate-ribosylation factor guanine nucléotide exchange factor 2 (ARFGEF2) 26.

Lissencéphalies classiques et hétérotopies en bandes

Les anomalies généralisées de la migration trans-mantale conduisent à des malformations du spectre des lissencéphalies. Celles-ci sont caractérisées par une absence (agyrie) ou une diminution (pachygyrie) des circonvolutions cérébrales, à l’origine d’un épaississement cortical et une surface cérébrale lisse. Plusieurs types de lissencéphalies ont été identifiés.
La plus commune, la lissencéphalie classique ou de type 1 est caractérisée par un cortex très épais de 10 à 20 mm versus normal 4 mm), sans malformation extra-corticale associée. La cyto-architecture corticale comporte 4 couches primitives, avec une couche marginale extérieure contenant des neurones de Cajal–Retzius (couche 1), une couche cellulaire superficielle contenant de nombreux neurones pyramidaux de grande taille (couche 2) correspondant au « véritable » cortex, une couche pauci-cellulaire (couche 3) et une couche cellulaire profonde composée de neurones de taille moyenne et petite qui s’étend sur plus de la moitié de la profondeur du manteau cortical (couche 4).
Les hétérotopies sous-corticales en bande ou double-cortex sont des malformations rares caractérisées par une bande de substance grise au milieu de la substance blanche située entre le cortex et les ventricules latéraux 27. L’aspect neuropathologique est caractérisé par des neurones hétérotopiques en organisation laminaire à proximité du cortex normal. Les neurones pyramidaux de la bande hétérotopique sont de plus petite taille que la normale en comparaison avec les neurones du cortex adjacent qui lui-même présente une cyto-architecture normale en dehors de quelques sillons larges.
Deux gènes majeurs ont été impliqués dans les lissencéphalies classiques et les hétérotopies en bande. Le gène LIS1 dont les mutations de novo sont responsables de formes autosomiques dominantes 28 et le gène doublecortin ou DCX, dont les mutations sont plus rarement retrouvées et responsables des formes liées à l’X 29 ,30. Les mutations dans DCX sont principalement retrouvées dans les hétérotopies en bande chez la fille 27, et plus rarement dans les lissencéphalies chez le garçon. En revanche, le gène LIS1 est le gène majeur des lissencéphalies classiques dans les 2 sexes. Selon le gène muté, le pattern de lissencéphalie varie : celles liées aux mutations dans LIS1 ont une prédominance postérieure pariéto-occipitale alors que celles en rapport avec une mutation dans DCX prédominent dans les régions antérieures.
Près de 60% des patients avec une lissencéphalie ont une mutation ou une délétion dans le gène LIS1 31 sans corrélation phénotype-génotype. Des mutations mosaïques dans LIS1 ont été identifiées dans des hétérotopies en bande à prédominance postérieure 32. Une lissencéphalie syndromique s’intègre dans le syndrome de Miller Dieker, est liée à un syndrome de délétion de gènes contigus (17p-) qui inclue le gène LIS1 et deux autres gènes CRK et YWHAE qui contribueraient à la sévérité du tableau clinique 33. Les mutations DCX sont responsables de 80% des formes sporadiques d’hétérotopies en bande chez la fille, et 100% des formes familiales 27. Il existe également des mutations en mosaïque hémizygotes chez le garçon responsables de 10% des hétérotopies en bande chez le garçon.
D’autres formes de lissencéphalies dites « variantes » sont associées à une agénésie du corps calleux et des malformations de la fosse postérieure. Les lissencéphalies liées à des mutations dans le gène dans TUBA1A sont caractérisées une prédominance périsylvienne et postérieure et un spectre large de malformations extra-corticales dont une dysmorphie des ganglions de la base, une agénésie du corps calleux, une dysplasie du cervelet et une hypoplasie du tronc cérébral 34 ,35.
Une forme rare de lissencéphalie variante liée à l’X est associée à une agénésie du corps calleux et une ambiguïté génitale (XLAG) et observée exclusivement chez le garçon 36. Celle-ci est causée par une mutation dans le gène ARX X-linked aristaless-related homeobox. Les femmes transmettrices sont soit asymptomatiques, soit présentent une agénésie du corps calleux. Enfin, il existe une lissencéphalie avec hypoplasie cérébelleuse de transmission autosomique dominante liée à des mutations du gène RELN 37. Celles-ci sont caractérisées par une pachygyrie modérée associée à une hypoplasie cérébelleuse sévère.
Les hétérotopies sous-corticales sont des malformations dont l’origine embryologique est mal comprise, mais considérée toutefois comme en lien avec une anomalie de la migration neuronale. Elles sont caractérisées par des collections de neurones situées au sein de la substance profonde 38. Certaines sont trans-mantales caractérisées par des colonnes ou des amas curvilinéaires de neurones s’étendant de l’épendyme au cortex. D’autres sont composées de multiples nodules fusionnés dans la substance blanche profonde. Dans tous les cas, ces hétérotopies sont associées à une dysgénésie corticale en regard, avec un cortex souvent plus fin et parfois microgyrique.

Les lissencéphalies type II ou pavimenteuses

Les lissencéphalies type II ou pavimenteuses sont des malformations cérébrales différentes sur le plan génétique, embryologique et physiopathologique 39. Elles comportent un spectre de malformation s’étendant du syndrome de Walker Warburg au syndrome « Muscle Eye Brain » (M.E.B.). Dans ces malformations, la surface corticale présente un aspect « unique » pavimenteux en raison d’ectopies neurono-gliales dans les méninges. Elles sont souvent associées à des anomalies oculaires et une dysplasie du cervelet avec des microkystes et une dystrophie musculaire congénitale.
Ces lissencéphalies ont en commun un défaut de la O-glycosylation de l’α-dystroglycan ou une altération de la membrane basale LAMB1 (codant pour la sous unité béta 1 de la laminine) 40. A ce jour, une dizaine de gènes, dont 6 majeurs ont été identifiés dans ces lissencéphalies de type II sans qu’il y ait de corrélation directe entre la sévérité de la pathologie et le gène muté.
Les bases neurobiologiques de ces lissencéphalies commencent à être élucidé  41 42-47. Celles-ci seraient liées à un défaut de formation des membranes basales (du cerveau, du cervelet, de la rétine et du muscle strié squelettique) qui serait due à un défaut d’ancrage de la glie radiaire à la membrane, causée par un défaut O-impliquant soit la mannosylation de l’α-dystroglycan 41, soit le  dépôt de l’α1 laminine42 soit les interactions GPR56-collagène III 43. Ainsi, les « polymicrogyries bi-fronto-pariétales » liées à des mutations dans le gène GPR56 sont aujourd’hui reclassées dans le groupe des lissencéphalies pavimenteuses, et appelées « malformations pavimenteuses prédominants dans les régions frontales » 48 35

3-Malformations secondaires à des anomalies post-migratoires

Il s’agit principalement des polymicrogyries et des schizencéphalies et des dysplasies corticales focales non FCD type II.
Les polymicrogyries sont des malformations hétérogènes sur le plan microscopique 49 et macroscopique 17 ,50 et probablement physiopathologique. Elles sont caractérisées par une surface corticale irrégulière et un nombre excessif de petits gyri partiellement fusionnés séparés par des sillons peu profonds. Sur le plan histologique, on distingue les polymicrogyries non laminaires caractérisées par une perte de l’organisation en couches en rapport avec un arrêt précoce de la migration neuronale, et les polymicrogyries en quatre couches qui seraient la conséquence d’un trouble circulatoire anténatal entre la 20ème et la 24ème semaine de gestation à l’origine d’une nécrose laminaire intra-corticale. Sur le plan radiologique, ces deux formes de polymicrogyries donnent le même aspect de « pseudo-pachygyrie », avec une surface corticale modérément épaissie (entre 6–10 mm) associée à certains signes distinctifs comme l’interface irrégulière et épaisse de la jonction blanc gris 51  ,52.
On distingue 4 sous groupes de polymicrogyries (i) associées à des fentes de schizencéphalie ou des calcifications, potentiellement d’origine infectieuse ou vasculaire (ii) sans schizencéphalie ni calcifications, potentiellement d’origine génétique; (iii) associées à un syndrome polymalformatif; (iv) associées à une maladie métabolique.
Pendant de longues années, les polymicrogyries ont été considérées comme des anomalies du développement en rapport avec des accidents vasculaires anténataux. L’identification de formes bilatérales et familiales a permis de repenser la classification de ces dysgénésies corticales et de rechercher des bases génétiques. De façon intéressante, ces polymicrogyries bilatérales respectent des territoires assez précis dans le cerveau et ont des limites assez nettes et reproductibles. Ainsi les polymicrogyries périsylviennes impliquent l’opercule frontal, temporal et souvent le cortex pariétal adjacent, les polymicrogyries bifrontales sont limitées par le sillon central en arrière et la fissure sylvienne en bas et les polymicrogyries parasagittal pariéto-occipitales s’étendent du cortex occipital sous le sillon pariéto occipital (au dessus de la marge du cuneus) jusqu’immédiatement en arrière du précuneus et du lobule pariétal supérieur.
Différents syndromes polymicrogyriques ont été définis sur la base de l’association d’un tableau clinique et d’une forme de polymicrogyrie bilatérale et symétrique : On distingue les polymicrogyries bilatérales périsylviennes, formes parasagittales pariéto-occipitales, les formes bilatérales frontales et bilatérales diffuses. Le tableau clinique varie en fonction de l’étendue et de la topographie de la polymicrogyrie, avec une atteinte neurologique d’autant plus sévère et précoce que la polymicrogyrie est étendue. En outre, il existe quelques spécificités du tableau clinique en fonction du maximum de la polymicrogyrie :
  • syndrome pseudobulbaire avec dysarthrie et parfois bavage dans les polymicrogyries périsylviennes,
  • tétraparésie spastique avec atteinte motrice prédominante sans atteinte oromotrice avec un retard mental modéré et souvent pas d’épilepsie dans les polymicrogyries bifrontales,
  • une épilepsie pharmaco résistante avec une atteinte motrice modérée dans les polymicrogyries pariétales.
Cette grande hétérogénéité des phénotypes radiologiques et cliniques des polymicrogyries suggèrent que leurs bases physiopathologiques seraient distinctes, et donc, que différents gènes seraient susceptibles de rendre compte de ces syndromes polymicrogyriques 51.
Les polymicrogyries périsylviennes bilatérales ou bi-operculaires sont les mieux caractérisées et les plus fréquentes (60-70% cas). Le tableau clinique caractéristique associé à ces polymicrogyries bilatérales comporte un retard mental, une dyspraxie oro-faciale et une épilepsie, dont la prévalence varie de 45 à 90% des cas selon les séries et la sévérité varie en fonction de l’étendue de la polymicrogyrie 53.  En imagerie IRM, ces polymicrogyries s’étendent le long des berges et de la profondeur de la scissure sylvienne qui apparaît anormalement épaissie et irrégulière, avec une orientation plus verticale dont l’étendue varie 54. Les bases physiopathologiques des polymicrogyries périsylviennes bilatérales sont hétérogènes avec une intrication de pathologies extrinsèques avec un trouble circulatoire pendant le second trimestre de la grossesse et des anomalies constitutionnelles, aberrations chromosomiques dans un contexte de syndromes polymalformatifs et génétiques responsables de formes familiales. Le lien entre les polymicrogyries périsylviennes et une atteinte anoxo-ischémique anténatale consécutive à une hypotension intra utérine ou une occlusion vasculaire (artérielle ou veineuse) survenant au cours de la fin du second trimestre a été suggéré par la coïncidence de ces polymicrogyries dans des situations comme les anomalies vasculaires placentaires chez les jumeaux ou encore certaines infections intra-utérines. En effet, la fissure sylvienne primitive –la plus précoce dans le développement fœtal- se forme pendant le 5ème mois de gestation, suivie par la formation du sillon central (rolandique), interpariétal, et temporal supérieur entre la fin du 6ème mois et le début du 7ème mois. Un trouble de la perfusion dans les territoires des artères cérébrales moyennes pendant les premiers stades de la formation des sulci serait à l’origine de formes sévères de polymicrogyries holosylviennes ou plus étendues. En revanche, les formes moins étendues plutôt pariétales postérieures seraient liées à une hypoperfusion plus tardive ou moins sévère, avec une atteinte ischémique plus limitée, à la jonction entre les territoires de l’artère cérébrale antérieure et moyenne et produirait une polymicrogyrie 55. Toutefois, des formes familiales de polymicrogyries périsylviennes, ainsi que leur association à des aberrations chromosomiques renforcent la conviction de la physiopathologie de ces polymicrogyries est plus complexe avec probablement une composante génétique. Les principales aberrations chromosomiques associées aux polymicrogyries périsylviennes sont les délétions 1p36.3, et 22q11.2, 4q21.21-q22.1, 6q26-qter et 21q22 et la duplication 2p16.1-p23, 56. Enfin, il existe une récurrence familiale dans de rares cas suggérant une base moléculaire. Deux loci en Xq28 et en Xq27.2-Xq27.3 ont été impliqués dans les polymicrogyries57. En revanche, seul le gène SRPX2 en Xq22 a été retrouvé comme responsable de formes familiales 58. Les autres gènes candidats sont des gènes exprimés dans le cortex en développement, en particulier à la fin de la migration neuronale, ou dans la zone germinative, pendant la période de neurogenèse, mais leur identification et surtout leur implication dans la physiopathologie des polymicrogyries périsylviennes est à démontrer.
Les polymicrogyries bifronto pariétales constituent l’une des rares formes de polymicrogyries bilatérales dont les bases moléculaires sont identifiées. Elles sont liées à des mutations homozygotes et plus rarement hétérozygotes composites dans le gène GPR56 59. Le tableau clinique, assez caractéristique, associe des troubles de la poursuite oculaire caractéristiques avec des mouvements oculaires non conjugués qui prédominent dans la poursuite oculaire horizontale avec une esotropie, une épilepsie comportant des crises généralisées tonico-cloniques, une déficience intellectuelle sévère et un retard moteur est constant, souvent sévère, avec des signes pyramidaux et des signes cérébelleux fréquents. Le périmètre crânien est normal 60 En imagerie IRM, ces polymicrogyries s’étendent de la région frontale à la région pariétale avec un gradient antéropostérieur, et incluent la région péri-rolandique. Dans les formes liées aux mutations de GPR56, on retrouve des zones de dysmyélinisation et une hypoplasie du tronc cérébral et du cervelet.
Les autres formes de polymicrogyries bifrontales, bi-pariéto-occipitales, généralisées bilatérales sont responsables d’un tableau clinique éminemment variable, associant une déficience intellectuelle et une épilepsie souvent pharmaco résistante et dans certains cas, des signes communs aux autres syndromes de polymicrogyries comme les paralysies pseudobulbaires, ou encore les mouvements oculaires anormaux. La sévérité du tableau clinique dépend de l’étendue et surtout des anomalies associées –atteinte de la substance blanche, atteinte ponto cérébelleuse.
Toutefois, en dépit de cette classification topographique, il apparait que les polymicrogyries sont des pathologies hétérogènes aussi bien sur le plan clinique que moléculaire. A l’heure actuelle, on ne sait pas si différents syndromes polymicrogyriques peuvent résulter d’un même mécanisme moléculaire ou si différentes mutations dans un même gène peuvent être à l’origine de syndromes polymicrogyriques différents 61.
Les syndromes polymicrogyriques sont définis par l ‘association des polymicrogyries à d’autres malformations cérébrales comme les hétérotopies nodulaires ou à un complexe polymalformatif. Sur la base de l’aspect radiologique on distingue 2 principaux sous types : les PMG-PVNH plus sévères dans les régions frontales et périsylviennes, les PMG-PVNH à prédominance postérieure 62.
Les polymicrogyries font également partie d’un grand nombre de complexes polymalformatifs. On retrouve également l’association PMG-PVNH dans deux syndromes particuliers, le syndrome d’Aicardi et le syndrome oculo-cérébro-cutané. Dans le syndrome d’Aicardi, on retrouve de façon assez courante des polymicrogyries, plus rarement un complexe PMG-PVNH, une agénésie du corps calleux et une dilatation ventriculaire 62. De la même manière, dans le syndrome oculo-cerebro-cutané, il existe dans près de 8 cas sur 10, une association de PMG-PVNH à prédominance frontale et une agénésie partielle ou complète du corps calleux, plus ou moins un kyste inter-hémisphérique et une anomalie très particulière de la fosse postérieure comportant un tectum géant et dysplasique, une absence de vermis cérébelleux et une kyste de fosse postérieure. On retrouve cette association PMG-PVNH de façon plus occasionnelle dans différents complexes polymalformatifs notamment dans le syndrome Micro Warburg, le syndrome d’Adams Oliver et ou encore le syndrome d’Aarskog Scott.
Concernant les schizencéphalies, bien que des mutations dans EMX2 aient été rapportées en 1997 comme étant une cause commune de schizencéphalie 63, des données plus récentes de la littérature infirment ce résultat et ne recommandent pas la recherche de mutations en routine 64. Ainsi, les schizencéphalies uni et bilatérales seraient plutôt en rapport avec des lésions vasculaires clastiques, soit dans le cadre de bas débit placentaire ou d’anomalies génétiques (mutations COL4A1 et COL4A2) 65
Les dysplasies corticales focales
Hormis les dysplasies de type II (FCDII), les autres FCDs sont considérées comme étant des malformations secondaires à des anomalies post-migratoires résultant de lésions survenant durant les stades tardifs du développement cortical. Ainsi, les FCDIII sont, par définition, associées à des “lésions vasculaires ou excito-toxiques”, en lien avec des malformations ou tumeurs épileptogènes, qui elles-mêmes sont à l’origine de lésions post-critiques 66.
 
En conclusion, les études portant sur les malformations du développement cortical ont permis au cours des 10 dernières années, avec l’essor de la génétique, d’identifier un grand nombre de mécanismes moléculaires, et d’impliquer plusieurs gènes dans la prolifération des neurones, la migration et la lamination corticale pendant l’embryogenèse. La classification la plus récente prend en contact à la fois leurs bases neurobiologiques démontrées ou supposées, ainsi que leurs bases moléculaires. Bien qu’elle soit complexe, elle permet un diagnostic précis et une orientation diagnostique fondamentale pour le diagnostic et le conseil génétique. Les prochaines améliorations de cette classification prendront en compte la présentation cliniques et idéalement les aspects histopathologiques, notamment des pièces opératoires des dysplasies.
 

References

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Rédigé par LFCE le Vendredi 20 Décembre 2013 à 12:50 | Lu 7395 fois modifié le Vendredi 26 Septembre 2014
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